หลักการและเหตุผล : Clozapine เป็นยารักษาจิตเภทกลุ่ม atypical ซึ่งปัจจุบันนิยมใช้ในคลินิกจิตเวชทั่วโลก ซึ่งปัจจุบันยาที่มีจำหน่ายในท้องตลาดมาจากผู้ผลิตหลายบริษัท  ดังนั้นเพื่อประกันถึงประสิทธิผลและความปลอดภัยของยาสามัญที่จำหน่ายในประเทศไทยจึงมีความจำเป็นที่จะต้องศึกษาเปรียบเทียบชีวสมมูลของยาระหว่างตำรับทดสอบและตำรับอ้างอิง

วัตถุประสงค์การวิจัย: เพื่อศึกษาว่ายาเตรียม clozapine 2 ตำรับคือ Clozapin^Ò (บริษัทฟาร์มาสันต์แลบบอราตอรีส์จำกัด ประเทศไทย) และ Clozaril^Ò  (บริษัทโนวาร์ตีส  สหราชอาณาจักร) มีชีวสมมูลกันหรือไม่ เมื่อให้ผู้ป่วยจิตเภทรับประทานในขนาด 100 มก ทุก 12 ชม. ติดต่อกันจนระดับยาอยู่ในสภานะคงตัว  (steady state)

รูปแบบการวิจัย:  เป็นการศึกษาแบบสุ่มไขว้สลับภายใต้สภาวะที่ไม่ต้องอดอาหารโดยให้ยาหลายติดต่อกันหลายครั้ง ซึ่งโครงการวิจัยนี้ได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในมุษย์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น และคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสุข

ประชากรที่ศึกษา: อาสาสมัครชายไทยที่เป็นผู้ป่วยโรคจิตเภทจำนวน 18 ราย

วิธีการวิจัย: อาสาสมัครทุกคนได้รับยา Clozapin^Ò หรือ Clozaril^Ò ในขนาด 100 มก. ทุก 12 ชม. ติดต่อกัน เป็นเวลานาน 7 วัน  เมื่อระดับยาเข้าสู่ภาวะสถานะคงตัวแล้ว อาสาสมัครจะได้รับยา clozapine 100 มก. หลังอาหารเช้า 2 ชม. เก็บตัวอย่างเลือดจากหลอดเลือดดำที่แขนที่เวลา 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10 และ 12 ชม. หลังรับประทานยา ตัวอย่างเลือดนำไปแยกพลาสม่าและเก็บไว้ที่ –80^oC วิเคราะห์ระดับยา clozapine ในพลาสม่าโดยวิธี high performance liquid chromatography  จากนั้นคำนวณค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์จากระดับยาในเลือดในช่วงเวลาต่างๆ โดยพารามิเตอร์ที่ใช้เพื่อตัดสินความเท่าเทียมกันทาง

ชีวสมมูลของทั้งสองตำรับ  ได้แก่ อัตราส่วนของค่าความเข้มข้นของยาสูงสุดในพลาสม่า (C_max) และพื้นที่ใต้เส้นกราฟระหว่างระดับยาในพลาสม่ากับเวลาที่เวลา 0 ถึง 12 ชม. (AUC_0-12)

ผลการวิจัย: อาสาสมัครทุกคนสามารถทนต่อยา clozapine ทั้ง 2 ตำรับได้ดี โดยปราศจากอาการไม่พึงประสงค์ร้ายแรงจากยาตลอดการทดลอง   ค่า T_max  terminal half-life และ total plasma clearance ของยาที่ได้จากการวิจัยครั้งนี้มีค่าใกล้เคียงกับรายงานก่อนหน้านี้   พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ทั้งหมดที่คำนวณได้จากยาทั้ง 2 ตำรับมีค่าใกล้เคียงกัน และไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งบ่งชี้ความเท่าเทียมกันทางชีวสมมูลของยาเตรียมทั้ง 2 ตำรับที่ระดับความเชื่อมั่น 90%     โดยมีค่าสัดส่วนของ LnC_max อยู่ในพิสัย 0.9453-1.1182 และค่าสัดส่วนของ LnAUC_0-12 อยู่ในพิสัย 0.9734-1.0889 ซึ่งอยู่ในเกณฑ์มาตรฐานที่ถือว่ามีความเท่าเทียมกันทางชีวสมมูลตามที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยากำหนดไว้ (0.80-1.25)

สรุปผล: ผลการวิจัยครั้งนี้แสดงว่า Clozapin ^Ò ซึ่งเป็นยาสามัญ clozapine เมื่อให้โดยวิธีรับประทานแบบต่อเนื่องในผู้ป่วยจิตเภทไทยมีชีวสมมูลกับ Clozaril  ^Ò ที่เป็นตำรับอ้างอิง

Background: Clozapine is an atypical antipsychotic drug that has been used world wide for the treatment of schizophrenic patients. Several generic formulations of this drug are now available.  In order to assure about the efficacy and safety of the generic formulation, it is necessary to compare the bioavailability between the generic and the reference formulations after administration to the patients.

Purpose: To compare the bioavailabilty of two clozapine formulations, Clozapin^Ò (Pharmasant Laboratories Co., Ltd., Thailand) and Clozaril^Ò (Novartis Pharmaceuticals, UK) when administered to schizophrenic patients in the dose of 100 mg every 12 hr until the drug reach steady state.

Study design : Multiple dose steady state, randomized crossover study under non-fasting condition.  The study was approved by the Ethics Review Board of the Khon Kaen University and the Food and Drug Administration, Ministry of Public Health.

Subject : 18 Male Thai schizophrenic patients

Methods: The subjects received 100 mg of either the Clozapin^Ò or Clozaril^Ò  per oral bid for 7 days. At day 7 of each study phase, the drug levels were reached the steady state/  Two hour after meal, the drug was administered and  blood samples were collected at 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10 and 12 hr. Plasma was separated and stored at –80^oC until assay. The plasma concentration of clozapine was determined by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetic parameters were calculated from the plasma-concentration time profiles. The bioequivalence between the two formulations was assessed from the peak plasma concentrations (C_max) and area under the concentration-time curve (AUC_0-12 ) ratios. 

Results: All subjects well tolerated both clozapine formulations. No serious adverse effects were reported. The T_max, terminal half-life and the total plasma clearance of clozapine observed in the present study were comparable to those observed in other previous reports. All of the evaluated pharmacokinetic parameters between the Test and Reference formulations were of comparable. The 90% confident interval for the ratio of means for the LnC_max (0.9453-1.1182) and LnAUC_0-12 (0.9734-1.0889) are within the guideline range of bioequivalence (0.80 to 1.25).

Conclusion: The result demonstrated that the Test formulation, Clozapin^Ò was bioequivalent to the Reference formulation, Clozaril^Ò when orally administered in multiple –dose to schizophrenic patients.