บทนำ

ความก้าวหน้าด้านอณูชีววิทยาทางการแพทย์และความสำเร็จในการศึกษายีโนมมนุษย์ (Human Genome Project) เป็นผลให้มีการค้นพบโปรตีนหลายชนิดซึ่งมีบทบาทเกี่ยวข้องในกระบวนการเกิดมะเร็ง (carcinogenesis) ที่สำคัญได้แก่ โปรตีนที่ทำหน้าที่ส่งทอดสัญญาณเข้าสู่เซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง receptor tyrosine kinases (RTKs) และ cytoplasmic protein tyrosine kinases  โปรตีนที่ทำหน้าที่ควบคุมวงจรชีพของเซลล์ เช่น cyclins และ cyclin-dependent kinases (CDKs) และโปรตีนที่ควบคุมการตายของเซลล์ (apoptosis) เช่น caspases เป็นต้น โปรตีนเหล่านี้มีบทบาทเกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวน การเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์ และเมื่อเกิดความผิดปกติเช่นมีการทำงานมากเกินหรือมีการแสดงออกมากเกินจะนำไปสู่การเกิดมะเร็ง¹

ในบรรดาโปรตีนที่มีบทบาทเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งดังที่กล่าวมาแล้วนั้น protein tyrosine kinases (PTKs) เป็นโปรตีนซึ่งได้รับความสนใจมากที่สุดกลุ่มหนึ่งในการวิจัยและพัฒนายาต้านมะเร็ง ในปัจจุบัน องค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา (US Federal Drug Administration, FDA) ได้รับรองยายับยั้งการทำงานของ PTKs 2 ตัว คือยา Trastuzumab (Herceptin^R) ซึ่งเป็น recombinant monoclonal antibody ต่อ erbB2 kinase  ใช้สำหรับการรักษา metastatic breast cancer² และยา Imatinib mesylate (Gleevec^R) ซึ่งเป็นสารเคมีโมเลกุลขนาดเล็กที่มีฤทธิ์ยับยั้ง bcr-abl tyrosine kinase และ c-kit kinase ใช้สำหรับการรักษา chronic myeloid leukemia และ metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors^3-4

ความสำเร็จของ Herceptin^R และ Gleevec^R  เป็นเรื่องที่ได้รับความสนใจอย่างมากและถือว่าเป็นการเปิดเส้นทางใหม่ในการวิจัยและพัฒนายารักษามะเร็งโดยอาศัยความรู้ด้านอณูชีววิทยามากำหนดเป้าหมายการออกฤทธิ์ของยา ซึ่งเชื่อว่าน่าจะมีความจำเพาะในการรักษามะเร็งสูงกว่ายาเคมีรักษาที่ใช้ในปัจจุบัน 

บทความนี้มีวัตถุประสงค์ในการรวบรวมข้อมูลต่างๆเพื่อรายงานให้ทราบถึงความก้าวหน้าในการวิจัยและพัฒนากลุ่มยายับยั้ง PTKs อย่างไรก็ตามเนื่องจาก PTKs มีจำนวนมากมายหลายชนิด ในทีนี้จึงขอเน้นเฉพาะ PTKs ที่ได้รับความสนใจอย่างมากในปัจจุบัน คือ epidermal growth factor receptors (ErbB tyrosine kinase receptor family) เนื่องจากเป็นเป้าหมายที่มีศักยภาพสูงในการพัฒนายาต้านมะเร็ง

บทบาทของ protein kinases ในการส่งทอดสัญญาณเข้าสู่เซลล์

การส่งทอดสัญญาณเข้าสู่เซลล์หรือ cellular signal transduction คือกระบวนการที่เซลล์รับรู้ปัจจัยกระตุ้นจากภายนอกแล้วส่งทอดสัญญาณนั้นเข้าสู่ภายในเซลล์ ซึ่งนำไปสู่การตอบสนองของเซลล์ เช่น การแบ่งตัวและเจริญเติบโต การรักษารูปร่าง การแสดงออกของยีน การตายและการอยู่รอดของเซลล์ เป็นต้น การส่งทอดสัญญาณนี้อาศัยการทำงานประสานกันของโมเลกุลหลายชนิด หากเกิดความผิดปกติในการทำงาน หรือมีการทำงานมากเกิน หรือมีการสูญเสียหน้าที่ของโมเลกุลเหล่านี้ จะนำไปสู่การเกิดโรคมะเร็ง  . . . Full text.