Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs

Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่

Waraporn Kakaew (วราพร กาแก้ว) 1, Narumol Jarernsiripornkul (นฤมล เจริญศิริพรกุล) 2




Prescription-Event  Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่

วราพร กาแก้ว1,  นฤมล เจริญศิริพรกุล2

1งานเภสัชกรรม รพ. ศรีนครินทร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

2ภาควิชาเภสัชกรรมคลินิก  คณะเภสัชศาสตร์  มหาวิทยาลัยขอนแก่น

 

Prescription-Event  Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to  New Drugs

Waraporn Kakaew1, Narumol Jarernsiripornkul2

1Pharmacy Department. Srinagarind Hospital . Muang Khonkaen

2Department of clinical pharmacy. Faculty of pharmaceutical Sciences. Khonkaen University

 

บทนำ

ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า ในกระบวนการของการพัฒนายาขึ้นมาใช้ใหม่นั้น มีความยุ่งยากและซับซ้อนหลายขั้นตอน ซึ่งแม้ว่าในกระบวนการเหล่านี้จะยาวนานและคำนึงถึงความปลอดภัยมากพอสมควร โดยกำหนดให้ใน phase III เป็นระยะที่จะต้องหาอุบัติการณ์ของการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาเอาไว้ด้วยแล้วก็ตาม แต่ผลการศึกษาในขั้น pre-marketing trial นั้นก็ยังคงไม่เพียงพอที่จะสรุปเป็นข้อมูลอุบัติการณ์ของอาการไม่พึงประสงค์จากยาได้ทั้งหมด เนื่องจากโดยทั่วไปจะทำการศึกษาในผู้ป่วยจำนวนน้อยรายและมักจะไม่รวมประชากรกลุ่มทารก เด็ก สตรีตั้งครรภ์และคนชราเข้ามาในกลุ่มตัวอย่างเพื่อศึกษาด้วย อีกทั้งจะใช้เวลาในการศึกษาเพียงประมาณ 3 ปี   ดังนั้นในกรณีที่อุบัติการณ์ของการเกิดอาการไม่พึงประสงค์มีค่าต่ำหรือหากต้องใช้เป็นระยะเวลานานๆ จึงจะเกิดอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าว จึงเป็นไปได้ที่จะไม่พบอาการแสดงที่ไม่พึงประสงค์นั้นในช่วง pre-marketing trial 1

จากเหตุผลที่กล่าวมาข้างต้น จึงยังมีความจำเป็นที่จะต้องมีการศึกษาและเฝ้าระวังติดตามการ

ใช้ยาหลังจากยาออกวางจำหน่ายในท้องตลาดแล้ว (post marketing surveillance: PMS) โดยมีรูปแบบการติดตามที่หลากหลายวิธี อาทิ  spontaneous case reporting   ซึ่งการศึกษาด้วยวิธีนี้ ถึงแม้จะไม่สามารถบอกถึงอุบัติการณ์ของการเกิดได้ แต่ก็มีข้อดีคือสามารถกระทำได้ในวงกว้างทั่วประเทศ สามารถกระทำพร้อมกันครั้งเดียวกับยาหลายๆ ตัวเปิดกว้างให้ทุกคนที่พบได้รายงาน โดยไม่จำกัดว่าต้องเป็นแพทย์เท่านั้น รวมทั้งสามารถหาอาการไม่พึงประสงค์ที่พบยาก (rare ADRs) ได้อีกด้วย  นอกจากรูปแบบ case reporting ซึ่งเป็นการศึกษาในเชิงพรรณนา (descriptive study) แล้วยังอาจทำการศึกษาในเชิงวิเคราะห์ (analytical study) เพื่อหาความสัมพันธ์ระหว่างสาเหตุคือการได้รับยากับผลคือการแสดงออกของอาการไม่พึงประสงค์  โดยวิธีการที่ทำกันอย่างแพร่หลายในปัจจุบันมีทั้งการศึกษาแบบไปข้างหน้าที่เรียกว่า cohort study หรือศึกษาแบบย้อนหลัง case control study ซึ่งทั้งสองรูปแบบล้วนมีข้อดีและข้อจำกัดแตกต่างกันออกไป 2

 ปัจจุบันการทำ PMS ในหลายๆ ประเทศนิยมใช้วิธี spontaneous case reporting มากที่สุด แต่เนื่องจากวิธีนี้มีอัตราการรายงานน้อยกว่าความเป็นจริง (underreporting) ด้วยเหตุผลหลากหลายประการ อาทิ แพทย์มีภาระงานมาก ไม่ตระหนักถึงความสำคัญ ขาดทักษะในการวินิจฉัยอาการไม่พึงประสงค์ที่สำคัญ หรือมีอคติเพราะได้รับการสนับสนุนจากบริษัทยา 3  ้วยเหตุนี้เองจึงทำให้บางประเทศพยายามพัฒนารูปแบบ PMS ใหม่ๆ ขึ้น เช่น ในประเทศสหราชอาณาจักร มีทั้งการใช้ GPRD ( General Practice Research Database) และ  Medicines Monitoring Unit (MEMO) ซึ่งเป็นวิธีที่ใช้ประโยชน์จากฐานข้อมูลในคอมพิวเตอร์ นำมาวิเคราะห์หาความสัมพันธ์ระหว่างการเกิดอาการไม่พึงประสงค์และการใช้ยา หรืออีกวิธีหนึ่ง เรียกว่า Prescription-event monitoring (PEM) ซึ่งเป็นวิธีการติดตามวิธีเดียวทีถูกรับรองให้ทำควบคู่กับ spontaneous case reporting ในการทำ PMS ภายในประเทศสหราชอาณาจักร

Prescription-Event  Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่

วราพร กาแก้ว1,  นฤมล เจริญศิริพรกุล2

1งานเภสัชกรรม รพ. ศรีนครินทร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

2ภาควิชาเภสัชกรรมคลินิก  คณะเภสัชศาสตร์  มหาวิทยาลัยขอนแก่น

 

Prescription-Event  Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to  New Drugs

Waraporn Kakaew1, Narumol Jarernsiripornkul2

1Pharmacy Department. Srinagarind Hospital . Muang Khonkaen

2Department of clinical pharmacy. Faculty of pharmaceutical Sciences. Khonkaen University

บทนำ

ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า ในกระบวนการของการพัฒนายาขึ้นมาใช้ใหม่นั้น มีความยุ่งยากและซับซ้อนหลายขั้นตอน ซึ่งแม้ว่าในกระบวนการเหล่านี้จะยาวนานและคำนึงถึงความปลอดภัยมากพอสมควร โดยกำหนดให้ใน phase III เป็นระยะที่จะต้องหาอุบัติการณ์ของการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาเอาไว้ด้วยแล้วก็ตาม แต่ผลการศึกษาในขั้น pre-marketing trial นั้นก็ยังคงไม่เพียงพอที่จะสรุปเป็นข้อมูลอุบัติการณ์ของอาการไม่พึงประสงค์จากยาได้ทั้งหมด เนื่องจากโดยทั่วไปจะทำการศึกษาในผู้ป่วยจำนวนน้อยรายและมักจะไม่รวมประชากรกลุ่มทารก เด็ก สตรีตั้งครรภ์และคนชราเข้ามาในกลุ่มตัวอย่างเพื่อศึกษาด้วย อีกทั้งจะใช้เวลาในการศึกษาเพียงประมาณ 3 ปี   ดังนั้นในกรณีที่อุบัติการณ์ของการเกิดอาการไม่พึงประสงค์มีค่าต่ำหรือหากต้องใช้เป็นระยะเวลานานๆ จึงจะเกิดอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าว จึงเป็นไปได้ที่จะไม่พบอาการแสดงที่ไม่พึงประสงค์นั้นในช่วง pre-marketing trial 1

จากเหตุผลที่กล่าวมาข้างต้น จึงยังมีความจำเป็นที่จะต้องมีการศึกษาและเฝ้าระวังติดตามการ

ใช้ยาหลังจากยาออกวางจำหน่ายในท้องตลาดแล้ว (post marketing surveillance: PMS) โดยมีรูปแบบการติดตามที่หลากหลายวิธี อาทิ  spontaneous case reporting   ซึ่งการศึกษาด้วยวิธีนี้ ถึงแม้จะไม่สามารถบอกถึงอุบัติการณ์ของการเกิดได้ แต่ก็มีข้อดีคือสามารถกระทำได้ในวงกว้างทั่วประเทศ สามารถกระทำพร้อมกันครั้งเดียวกับยาหลายๆ ตัวเปิดกว้างให้ทุกคนที่พบได้รายงาน โดยไม่จำกัดว่าต้องเป็นแพทย์เท่านั้น รวมทั้งสามารถหาอาการไม่พึงประสงค์ที่พบยาก (rare ADRs) ได้อีกด้วย  นอกจากรูปแบบ case reporting ซึ่งเป็นการศึกษาในเชิงพรรณนา (descriptive study) แล้วยังอาจทำการศึกษาในเชิงวิเคราะห์ (analytical study) เพื่อหาความสัมพันธ์ระหว่างสาเหตุคือการได้รับยากับผลคือการแสดงออกของอาการไม่พึงประสงค์  โดยวิธีการที่ทำกันอย่างแพร่หลายในปัจจุบันมีทั้งการศึกษาแบบไปข้างหน้าที่เรียกว่า cohort study หรือศึกษาแบบย้อนหลัง case control study ซึ่งทั้งสองรูปแบบล้วนมีข้อดีและข้อจำกัดแตกต่างกันออกไป 2

 ปัจจุบันการทำ PMS ในหลายๆ ประเทศนิยมใช้วิธี spontaneous case reporting มากที่สุด แต่เนื่องจากวิธีนี้มีอัตราการรายงานน้อยกว่าความเป็นจริง (underreporting) ด้วยเหตุผลหลากหลายประการ อาทิ แพทย์มีภาระงานมาก ไม่ตระหนักถึงความสำคัญ ขาดทักษะในการวินิจฉัยอาการไม่พึงประสงค์ที่สำคัญ หรือมีอคติเพราะได้รับการสนับสนุนจากบริษัทยา 3  ้วยเหตุนี้เองจึงทำให้บางประเทศพยายามพัฒนารูปแบบ PMS ใหม่ๆ ขึ้น เช่น ในประเทศสหราชอาณาจักร มีทั้งการใช้ GPRD ( General Practice Research Database) และ  Medicines Monitoring Unit (MEMO) ซึ่งเป็นวิธีที่ใช้ประโยชน์จากฐานข้อมูลในคอมพิวเตอร์ นำมาวิเคราะห์หาความสัมพันธ์ระหว่างการเกิดอาการไม่พึงประสงค์และการใช้ยา หรืออีกวิธีหนึ่ง เรียกว่า Prescription-event monitoring (PEM) ซึ่งเป็นวิธีการติดตามวิธีเดียวทีถูกรับรองให้ทำควบคู่กับ spontaneous case reporting ในการทำ PMS ภายในประเทศสหราชอาณาจักร

 

Prescription-event monitoring (PEM)

                PEM เป็นรูปแบบหนึ่งของ post marketing surveillance มีลักษณะการศึกษาเป็นแบบสังเกตการณ์และศึกษาไปข้างหน้า (noninterventional observation cohort study)  ที่ถูกพัฒนาขึ้นใช้ครั้งแรกเมื่อปี ค.. 1986 ในประเทศสหราชอาณาจักรโดย Dr. William Inman ผู้อำนวยการหน่วยวิจัยความปลอดภัยด้านยา หรือ Drug Safety Research Unit (DSRU)  แห่งมหาวิทยาลัย Southampton  โดยก่อนหน้าที่จะมีระบบ PEM นี้ในประเทศสหราชอาณาจักรมีระบบเฝ้าระวังและติดตามยาที่เรียกว่า Yellow Card Scheme หรือระบบ spontaneous reporting อยู่แล้ว ซึ่งระบบดังกล่าวถูกพัฒนาขึ้นโดย  Committee on Safety of Drugs (ต่อมาเปลี่ยนเป็น Committee on Safety of Medicines: CSM) เพื่อใช้ในการติดตามอาการไม่พึงประสงค์ของยาใหม่ หรือยาที่ติดเครื่องหมายสามเหลี่ยมสีดำ (black triangle) แต่เพราะข้อจำกัดของ Yellow Card Scheme  คือมีอัตราการรายงานที่ต่ำมาก (underreporting)  คือประมาณ 10% ของอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นทั้งหมดเท่านั้น รวมทั้งพบปัญหาอคติ (biases) ของแพทย์ผู้รายงานได้ค่อนข้างบ่อย ด้วยเหตุนี้เองหน่วยงานที่เกี่ยวข้องจึงได้มีความพยายามพัฒนาคิดค้นระบบการติดตามแบบใหม่ๆ ขึ้นมาใช้ควบคู่กันอีกทางหนึ่ง ซึ่งก็คือระบบ PEM  นั่นเอง

วิธีดำเนินการติดตามและเฝ้าระวังแบบ PEM

                ในประเทศสหราชอาณาจักร ผู้ป่วยทุกรายจะต้องจดทะเบียนกับหน่วย National Health Service (NHS) เมื่อแพทย์ผู้ทำการรักษา (General Practitioners: GP) สั่งใช้ยาให้กับผู้ป่วยแต่ละราย  ผู้ป่วยจะต้องนำใบสั่งยาเหล่านั้นติดต่อเพื่อขอรับยาจากเภสัชกร ซึ่งจะมีหน้าที่จ่ายยาตามที่แพทย์สั่ง หลังจากนั้นใบสั่งยาจึงจะถูกส่งไปยังหน่วยงานที่เรียกว่า Prescription Pricing Authority หรือ PPA ซึ่งจะมีหน้าที่จ่ายเงินทดแทนค่ายาคืนให้กับเภสัชกรในภายหลัง  DSRU  จะเป็นผู้ประสานงานกับ PPA เพื่อสำเนาข้อมูลใบสั่งยา (electronic copies) ทั้งหมดทั่วประเทศที่มีการสั่งจ่ายยาที่ทาง DSRU กำลังสนใจและติดตามอยู่ในขณะนั้น 4, 5 สำหรับยาที่ทาง DSRU มุ่งเน้นศึกษาแบบ PEM คือยาใหม่ที่เพิ่งออกวางจำหน่ายในประเทศเป็นครั้งแรก ซึ่งต้องมีการใช้กันอย่างกว้างขวางหรือต้องใช้เป็นระยะเวลานานๆ โดยที่ผ่านมายาที่ศึกษามักจะเป็นยาที่มีการใช้เดี่ยวๆ (monotherapy) มากกว่ายาที่มีข้อบ่งใช้ร่วมกับยาตัวอื่นๆ (add-on therapy)

หลังจากยาใหม่ที่สนใจออกวางจำหน่ายในท้องตลาดและมีการสั่งใช้ยาให้กับผู้ป่วยครั้งแรกได้นาน 3-12 เดือน (โดยปกติ 6 เดือน) DSRU ซึ่งเก็บข้อมูลใบสั่งยาที่ต้องการได้จำนวนหนึ่งแล้ว จะส่งแบบฟอร์มคำถามเรียกว่า green forms  ไปยังแพทย์ผู้สั่งใช้ยา เพื่อค้นหาเหตุการณ์ (events) ที่อาจเกิดขึ้นในระหว่างที่ผู้ป่วยใช้ยาอยู่หรือแม้กระทั่งผู้ป่วยหยุดใช้ยาเหล่านั้นไปแล้วก็ตาม  โดยคำถามใน green forms  จะประกอบไปด้วยอายุของผู้ป่วย ข้อบ่งใช้ของยา วันเริ่มต้นและหยุดยา ขนาดที่ใช้ในการรักษา และเหตุการณ์ต่างๆที่เกิดระหว่างทำการรักษาและหากมีการหยุดใช้ยาไปก่อนต้องระบุเหตุผลที่ต้องหยุดเอาไว้ด้วย สำหรับคำถามอาจเปลี่ยนแปลงและปรับให้เหมาะสมกับยาทื่ติดตามในแต่ละครั้งของการศึกษา PEM ได้  รายละเอียดส่วนหนึ่งที่มีความสำคัญมากและต้องระบุลงใน green forms ทุกๆ ฉบับก็คือคำจำกัดความของเหตุการณ์ (events) ซึ่งในที่นี้หมายถึง “วินิจฉัยโรคที่เกิดขึ้นใหม่ เหตุการณ์ที่ต้องส่งต่อผู้ป่วยไปปรึกษาหรือเข้ารับการรักษาภายในโรงพยาบาล เหตุการณ์ใดๆ ที่เกิดขึ้นโดยไม่คาดหมายมาก่อนร่วมกับโรคที่ผู้ป่วยเป็นอยู่ในปัจจุบันไม่ว่าจะทำให้อาการของโรคดีขึ้นหรือแย่ลง อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาที่สงสัย รวมทั้งการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญอื่นๆ อาทิ ค่าทางห้องปฏิบัติการหรืออาการที่ผู้ป่วยบอกแก่แพทย์” เมื่อแพทย์ตอบคำถามใน green form ครบถ้วนแล้ว จะสามารถส่งกลับแบบฟอร์มดังกล่าวไปยัง DSRU ได้โดยไม่เสียค่าใช้จ่ายใดๆ ทั้งสิ้น  ในกรณีที่เกิดเหตุการณ์สำคัญ อาทิ เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง ผู้ป่วยเสียชีวิตในระหว่างการใช้ยา รวมทั้งหากผู้ป่วยเกิดการตั้งครรภ์ระหว่างรับการรักษา ทาง DSRU สามารถติดตามขอข้อมูลอื่นๆ เพิ่มเติมจากแพทย์ได้ในภายหลังอีกด้วย

การศึกษา PEM นี้ต้องได้รับการยินยอมและเห็นชอบจาก  the International Ethical Guidelines for Biomedical Research โดยข้อมูลของผู้ป่วยแต่ละรายจะถูกเก็บเป็นความลับ  และในขั้นตอนของการเก็บและวิเคราะห์ข้อมูลจะใช้หมายเลขอ้างอิง (Reference number) ที่ระบุใน green forms  เป็นหมายเลขในการจำแนกผู้ป่วยแต่ละราย

 

การประเมินและวิเคราะห์ข้อมูล PEM

นับจากอดีตจนถึงปัจจุบันมีการศึกษา PEM ที่เสร็จสมบูรณ์ไปแล้วทั้งสิ้น 65 ครั้ง  และอยู่ในระหว่างการดำเนินการอีกกว่า 12 การศึกษา 6   จากข้อมูลที่ผ่านมาทั้ง 65 ครั้งพบว่ามีอัตราการรายงานคิดเป็นเปอร์เซนต์การส่งกลับคืนมาของ green forms เฉลี่ย 57.94 ± 7.95%  มีจำนวนผู้ป่วยเฉลี่ย 10,979 คนในการศึกษาแต่ละครั้ง สำหรับระยะเวลาในการศึกษาอาจแตกต่างกันออกไป ขึ้นกับชนิดของยาที่ติดตาม  เฉลี่ยใช้เวลาประมาณ 16.28 เดือน (median 14; interquartile range 10-23) ส่วนใหญ่ระยะเวลาที่ใช้ในการเก็บข้อมูล (collection periods) มักจะอ้างอิงโดยใช้ระยะเวลาที่ DSRU สามารถเก็บข้อมูลใบสั่งยาได้ทั้งสิ้นประมาณ 10,000 ใบ ระยะเวลาที่ใช้อาจสั้นเพียง 4 เดือน (ใบสั่งยาจำนวน 19,087) เช่นในการศึกษา PEM ของยา  meloxicam หรือยาวนานถึง 43 เดือน ในกรณีของยา perindopril (ใบสั่งยาจำนวน 9,089 ใบ)  แต่อย่างไรก็ตามที่ผ่านมาระยะเวลาที่สั้นที่สุดที่ใช้ในการศึกษา PEM คือ 3 เดือน ซึ่งเป็นการติดตามยา troglitazone 7   ที่มีการวางจำหน่ายในประเทศสหราชอาณาจักรตั้งแต่เดือนตุลาคม ปี 1997 จนถึงเดือนธันวาคม ปี 1997 หลังจากนั้นก็ถูกถอนออกจากท้องตลาดเนื่องจากพบอุบัติการณ์การเกิดพิษต่อตับถึง 1,101 ราย จากผู้ป่วยจำนวนทั้งสิ้น 1,344 รายที่ได้รับการรักษาด้วยยา troglitazone 

ลักษณะของอาการไม่พึงประสงค์ (Suspected adverse drug reactions) ที่รายงานผ่าน PEM  ซึ่งเมื่อจำแนกตามชนิดของอาการไม่พึงประสงค์ (Type of adverse reaction) ที่บริษัทผู้ผลิตระบุเอาไว้บนฉลากยา (labelled) และชนิดที่ไม่เคยระบุไว้บนฉลากยามาก่อน (unlabelled)  มักเป็นชนิดที่ไม่รุนแรง (not serious) ส่วนชนิดที่รุนแรง (serious) อาทิ ทำให้เสียชีวิต, พิการ, คุกคามชีวิต หรือต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลพบในเปอร์เซนต์ที่น้อยกว่า 8 ดังรายละเอียดที่แสดงในตารางที่ 1

 

ตารางที่ 1. Suspected adverse drug reactions  ที่รายงานผ่าน  Prescription-event monitoring ระหว่างปี 1997-2000 เปรียบเทียบกับการรายงานผ่านทาง CSM หรือ Yellow card scheme

Type of adverse reaction

Adverse drug reactions stated on green form

Adverse drug reactions also reported to CSM

Risk ratio (95% CI)

Not serious

Labelled

Unlabelled

3110 (74 %)

1432 (34 %)

1678 (40 %)

326  (11 %)

125 (9 %)

201 (12 %)

 

Reference

1.4 (1.1-1.7)

Serious

Labelled

Unlabelled

51 (1 %)

12 (0.3 %)

39 (1 %)

27 (53 %)

7 (58 %)

20 (51%)

6.1 (4.5-8.3)

6.7 (4.0-11.1)

5.9 (4.1-8.3)

Total not serious and serious

3161 (75 %)

353 ( 11%)

 

Not categorised

1050 (25 %)

23 ( 2 %)

 

Total

4211 (100 %)

376 (9 %)

 

 

    คัดลอกจาก  Heeley E, Riley J, Layton D, Wilton LV, Shakir SAW. Prescription-event monitoring and reporting of    adverse drug reactions. Lancet 2001; 358: 1872-3.

 

สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ข้อมูลในการศึกษา PEM นั้นจะประกอบด้วยการวิเคราะห์ข้อมูลเบื้องต้นของผู้ป่วย (demographic datas) อาทิ เพศ, อายุ รวมทั้งข้อบ่งใช้ในการใช้ยา, การคำนวณอัตราการรายงานเหตุการณ์ต่างๆ โดยเปรียบเทียบอัตราส่วนระหว่างจำนวน green forms ที่ถูกส่งกลับคืนมากับจำนวน green forms ทั้งหมดที่ส่งไปหาแพทย์, การบันทึกการเกิดแต่ละเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นทั้งหมดในแต่ละเดือน ตั้งแต่ยาออกวางจำหน่ายในท้องตลาดและมีการสั่งจ่ายให้กับผู้ป่วยรายแรก  รวมทั้งการคำนวณความถี่ของการรายงานแต่ละเหตุการณ์  (Incidence density: ID)  นอกจากนั้นในกระบวนการทำ PEM ยังมีการคำนวณหาค่า crude event rate  และ adjusted rate (ค่าที่ถูกปรับเพื่อลดปัจจัยกวนในเรื่องอายุและเพศ) ซึ่งค่าทั้งสองนี้ที่ได้จากการศึกษา PEM ของตัวยาชนิดหนึ่งสามารถนำไปเปรียบเทียบกับค่าที่ได้จากการศึกษาตัวยาอื่นที่อยู่ในกลุ่มเดียวกันหรือตัวเปรียบเทียบอื่นๆ (comparators)  โดยใช้สถิติที่เหมาะสม  ทำให้ได้ข้อมูลแสดงความเสี่ยงสัมพัทธ์ที่เรียกว่า crude event rate ratio (RR) และ adjusted RR 

จะเห็นได้ว่าการศึกษา PEM ของยาหนึ่งชนิดสามารถให้ข้อมูลที่สำคัญหลากหลาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ค่า incidence density  ค่า crude event RR และค่า adjusted RR  ที่สามารถบ่งบอกถึงสัญญาณหรือ signal จากการใช้ยาใหม่ชนิดนั้นๆ ซึ่งจะนำไปสู่การศึกษาที่จำเพาะมากขึ้นเพื่อยืนยันผลต่อไปในอนาคต ตัวอย่างกรณีศึกษาดังกล่าว อาทิ การศึกษาระยะยาวเพื่อติดตามผู้ป่วยที่ใช้ยา vigabatrin กับการเกิด visual field defect 9 ซึ่งการศึกษาดังกล่าวเป็นผลสืบเนื่องจากผลการศึกษา PEM  ของยา vigabatrin  ในระยะแรกนั้นพบผู้ป่วยที่มีปัญหา visual field defect ทั้งสิ้น 4 ราย  จากจำนวนผู้ป่วยทั้งสิ้น 17, 307 รายที่ใช้ยาหรือคิดเป็นเพียงร้อยละ 0.04 ซึ่งถึงแม้ว่าจะมีจำนวนที่น้อยแต่เหตุการณ์ดังกล่าวก็จัดว่ามีความสำคัญมาก เนื่องจากเป็นเหตุการณ์ที่ไม่เคยถูกรายงานมาก่อนเลยในช่วง pre-marketing trial  สำหรับผลการศึกษาในระยะยาวแสดงให้เห็นว่าการเกิด visual field defect ในผู้ป่วยจำนวน 30 รายจากทั้งสิ้น 36 รายหรือร้อยละ 83 อาจจะเป็นผลจากการใช้ยา vigabatrin จริง ดังแสดงในตารางที่ 2 

สำหรับการศึกษาอื่นๆ ในลักษณะเดียวกันนี้ เช่น การติดตาม cardiovascular events จากการใช้ยา  sildenafil  เป็นต้น 10

 

ตารางที่ 2. Cases of visual field defect attributed to treatment vigabatrin in prescription event monitoring study 1991-4 and long term follow up study 1998-9

 

No (%) cases

Prescription event monitoring study

 

Questionnaires sent

17 307 (100)

Questionnaires returned

11 769 (68)

Questionnaires with clinical data

10 178 (59)

Questionnaires with clinical data, for living patients

10 033 (58)

In these 10 003  living patients:-

 

   Patients with objective evidence of visual field defect

4 (0.04)

Long term follow up study

 

Questionnaires sent for patients taking vigabatrin at end of prescription event monitoring study

7 228 (100)

Questionnaires returned

6 809 (94)

Questionnaires with clinical data*

5 074 (70)

Questionnaires with clinical data, for living patients

4 741 (66)

In these 4741 living patients:

 

   Objective evidence of visual field defect

36 (0.8)

   Visual field defect “probably” associated with vigabatrin

14 (0.3)

   Visual field defect “possibly” associated with vigabatrin…

16 (0.3)

 * patients no longer registered with general practitioner=1136; blank questionnaires or duplicate patients=599.

includes one case from the prescription event monitoring study.

   คัดลอกจาก  Wilton LV, Stephens MDB, Mann RD. Visual field defect associated with vigabatrin: observational cohort   study. BMJ 1999; 319: 1165-6.

 

ข้อดีและข้อด้อยของระบบการติดตามและเฝ้าระวังแบบ PEM

เนื่องจาก PEM เป็นการศึกษาแบบ noninterventional  แพทย์จะมีอิสระในการสั่งใช้ยาเพื่อใช้ในการรักษาโดยไม่ถูกรบกวนจากคณะทำงานใดๆ การเก็บข้อมูลจะเริ่มต้นขึ้นเมื่อแพทย์สั่งใช้ยานั้นๆ ให้กับผู้ป่วยแล้วเท่านั้น ซี่งวิธีการดังกล่าวนี้สามารถช่วยลดปัญหาเรื่องอคติ (biases) ได้เป็นอย่างดี นอกจากนี้ในการติดตามผู้ป่วยยังไม่ได้เลือกว่าจะศึกษาแบบจำเพาะเจาะจงในผู้ป่วยกลุ่มหนึ่งกลุ่มใดเป็นพิเศษ  แต่ศึกษาผู้ป่วยทุกรายที่ใช้ยาอยู่จริงทั้งหมด ดังนั้นจึงถือได้ว่าระบบ PEM เป็นการศึกษาความปลอดภัยจากการใช้ยาที่เป็นธรรมชาติและอยู่ในสถานการณ์จริง (real-world) มากที่สุด และเนื่องจาก PEM ทำการศึกษาโดยใช้ข้อมูลจากใบสั่งยา ซึ่งในแต่ละครั้งอาจมีผู้ป่วยที่ได้รับการสั่งจ่ายยาที่ติดตามอยู่นับ 10,000 คนทั่วประเทศ ดังนั้นจึงอาจกล่าวได้ว่า ผลจากการติดตามและเฝ้าระวังแบบ PEM เป็นข้อมูลระดับประเทศของสหราชอาณาจักร ซึ่งนับว่าเป็นประโยชน์อย่างมากสำหรับประเทศอื่นๆ ที่เริ่มจะมีการใช้ยาดังกล่าวเพราะสามารถนำไปใช้ในการเฝ้าระวังภายในประเทศของตนได้  ข้อดีอีกประการหนึ่งของการติดตามแบบ PEM คือในกรณีที่ DSRU มีความสนใจเหตุการณ์ใดเหตุการณ์หนึ่งเป็นพิเศษ ก็สามารถจะติดตามสืบสวน, สอบสวนหรือขอข้อมูลเพิ่มเติมจากแพทย์ผู้ส่งกลับ green forms ฉบับนั้นๆญาติหรือแม้กระทั่งตัวผู้ป่วยเองได้อีกด้วย โดยใช้หมายเลขอ้างอิงที่ปรากฎอยู่ใน green forms แต่ละฉบับเพื่อใช้จำแนกผู้ป่วยแต่ละรายนั่นเอง ซึ่งจะแตกต่างจากการรายงานแบบ yellow card  ที่ไม่อาจทำเช่นนี้ได้เพราะแบบฟอร์มที่รายงานไม่ได้ระบุรายละเอียดหรือข้อมูลใดๆ ให้สามารถติดตามกลับไปได้ 

อย่างไรก็ตามถึงแม้การศึกษาแบบ PEM จะมีข้อดีหลายประการ แต่อัตราการรายงานซึ่งวัดจากจำนวน green forms ที่ถูกส่งกลับคืนมาที่ DSRU ในปัจจุบันก็มีเพียง 50-70% เท่านั้น ซึ่งแม้จะเป็นอัตราที่ดีมากแล้วเมื่อเทียบกับการศึกษาในรูปแบบเดียวกันก็ตาม 11 ก็ยังถือเป็นข้อด้อยประการสำคัญของ PEM  ซึ่งต้องพยายามหาสาเหตุและแก้ไขต่อไป  สำหรับข้อดีและข้อด้อยของระบบ PEM สามารถสรุปได้ดังตารางที่ 3

 

ตารางที่ 3   ข้อดีและข้อด้อยของ PEM

ข้อดี

ข้อด้อย

1.      มีประโยชน์ในการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากยาใหม่

2.      หาอุบัติการณ์ของอาการไม่พึงประสงค์ที่ไม่พบในช่วง pre-marketing ได้                           

3.      เป็นการศึกษาขนาดใหญ่, ข้อมูลระดับประเทศ

4.      ข้อมูลได้จากใบสั่งยาที่มีการสั่งจ่ายยาจริงๆ เท่านั้น

5.      มีความหลากหลายของผู้ป่วยที่ใช้ยาและแพทย์ผู้รายงานเหตุการณ์

6.      สามารถที่จะติดตามสอบสวนต่อในกรณีพบปัญหา

7.      มีข้อมูลการใช้ยาในเด็ก, คนสูงอายุและหญิงตั้งครรภ์

8.      ใช้ข้อมูลที่มีอยู่เปรียบเทียบยาในกลุ่มเดียวกันหรือยาที่มีข้อบ่งใช้เดียวกันได้

9.      สามารถศึกษาต่อเนื่องเป็นระยะเวลานานได้

1.     จะหาอุบัติการณ์ของเหตุการณ์ที่มีการรายงานเข้ามาได้เท่านั้น

2.     ไม่มีกลุ่มควบคุม

3.     ไม่มีข้อมูลของยาสามัญประจำบ้าน (over the counter)

4.     ไม่สามารถรับประกันได้ว่าข้อมูลที่ได้นั้นเกิดจากการที่ผู้ป่วยให้ความร่วมมือในการใช้ยา(compliance)ที่ดีเพียงพอหรือไม่?

5.     มีข้อมูลจำกัดเฉพาะเวชปฏิบัติทั่วไป(general practitioners) ยังไม่ได้ครอบคลุมถึงข้อมูลการใช้ยาภายในโรงพยาบาลมากนัก

 

การศึกษา PEM ในประเทศญี่ปุ่น (Prescription-Event Monitoring in Japan; J-PEM)

                ญี่ปุ่นเป็นประเทศในแถบเอเชียเพียงประเทศเดียวที่มีความสนใจและพยายามจะพัฒนาระบบการติดตามและเฝ้าระวังแบบ PEM ของประเทศสหราชอาณาจักรมาใช้ภายในประเทศของตนเอง 12 โดยที่ผ่านมาญี่ปุ่นได้ทำการศึกษา PEM แบบนำร่อง (pilot study) มาแล้วถึง 2 ครั้งในช่วงปีค.. 1997 และ 1998  โดยการศึกษาครั้งแรกเป็นการติดตามแบบ J-PEM เพื่อเปรียบเทียบอาการไม่พึงประสงค์ของยา troglitazone กับยาในกลุ่มลดน้ำตาลในเลือดตัวอื่นๆ 13 ส่วนครั้งที่สองเป็นการศึกษาเปรียบเทียบยา Losartan กับยาในกลุ่ม ACEIs และ Dihydropyridine calcium channel antagonists 14 สำหรับการศึกษา J-PEM ทั้งสองครั้งมีรูปแบบการศึกษาเป็นแบบ concurrent control study  ซึ่งแตกต่างกับการศึกษาในสหราชอาณาจักร (UK PEM) ที่เป็นการศึกษาแบบ cohort study  และเนื่องจากระบบใบสั่งยาในประเทศญี่ปุ่นไม่มีหน่วยงานที่เป็นศูนย์กลางในจัดเก็บเหมือน PPA เช่นเดียวกับในสหราชอาณาจักร ดังนั้นในขั้นตอนของการเก็บข้อมูล J-PEM นี้จะทำเฉพาะภายในโรงพยาบาล, คลินิกหรือร้านขายยาที่อาสาสมัครเข้าร่วมในการศึกษาเท่านั้น ความแตกต่างอีกประการหนึ่งระหว่างระบบ UK PEM กับ J-PEM คือในขั้นตอนของการคัดเลือกผู้ป่วยและส่งแบบฟอร์มคำถาม  โดยเมื่อมีการสั่งจ่ายยาที่ติดตามและเฝ้าระวังอยู่ให้กับผู้ป่วยรายใด  เภสัชกรผู้ทำหน้าที่จ่ายยาให้กับผู้ป่วยรายนั้น ต้องเป็นผู้บันทึกข้อมูลของผู้ป่วยไว้เป็นหลักฐานในแบบฟอร์ม green form หลังจากนั้นในช่วง 6 เดือนหลังผู้ป่วยได้รับยา จะมีการส่งแบบฟอร์มคำถามดังกล่าวไปยังแพทย์ผู้สั่งใช้ยาและเภสัชกรที่จ่ายยาให้กับผู้ป่วยรายนั้น ทั้งนี้เพื่อติดตามว่ามีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ใดๆ เกิดกับผู้ป่วยบ้าง  ส่วนนิยามของเหตุการณ์, รายละเอียดการคำนวณและแสดงผลอุบัติการณ์ต่างๆ คล้ายกับการทำ UK PEM ทั้งหมด แต่อย่างไรก็ตามเนื่องจากยังเป็นช่วงเริ่มแรกของการทดลองใช้ระบบ ดังนั้นการที่จะนำการศึกษาแบบ J-PEM มาใช้อย่างต่อเนื่องต่อไปในอนาคต ประเทศญี่ปุ่นเองจึงยังต้องพัฒนาให้มีความเหมาะสมในการปฏิบัติงานได้มากขึ้นต่อไป

บทสรุป

การศึกษาแบบ PEM นั้นมีข้อดีหลายประการ แต่ก็ยังไม่สามารถนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในประเทศต่างๆ ได้ ทั้งนี้เนื่องจากการติดตามยาใหม่แบบ PEM ทำโดยใช้ข้อมูลจากใบสั่งยาเป็นหลัก (based on dispense prescription data) ซึ่งจำเป็นต้องมีระบบการจัดเก็บข้อมูลที่ดีและมีหน่วยงานที่รับผิดชอบและติดตามผลโดยเฉพาะ  ส่วนใหญ่ต้องใช้คอมพิวเตอร์ในการบันทึก คำนวณและวิเคราะห์ข้อมูล ดังนั้น PEM จึงเป็น post marketing surveillance ที่มีต้นทุนในการดำเนินการค่อนข้างสูง เจ้าหน้าที่ที่ปฏิบัติงานต้องมีทักษะและความชำนาญในบางเรื่องเป็นพิเศษ อาทิ การอ่านลายมือแพทย์และการจำแนกศัพท์เฉพาะทางการแพทย์ต่างๆ ได้  สำหรับแนวโน้มการนำระบบ PEM มาใช้ในประเทศไทยนั้น  ถึงแม้จะมีข้อจำกัดหลายประการ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเรื่องระบบการจัดเก็บข้อมูลใบสั่งยาที่ไม่มีหน่วยงานที่เป็นศูนย์กลางรวบรวมเหมือนในประเทศสหราชอาณาจักร ทั้งนี้อาจทำการศึกษาแบบนำร่อง โดยการจำกัดสถานที่ในการศึกษาให้มีขนาดเล็กลงหรือทำเฉพาะในโรงพยาบาลที่เข้าร่วม อาจปรับปรุงแบบฟอร์มหรือระยะเวลาในการเก็บข้อมูลให้เหมาะสมกับการปฏิบัติงานของแพทย์หรือเภสัชกรมากขึ้น  ซึ่งผลการศึกษา PEM  แบบนำร่องนี้ก็น่าจะเป็นข้อมูลที่เป็นประโยชน์หรืออาจจะเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการทำ PMS  สำหรับประเทศไทยในอนาคต นอกเหนือจากการดำเนินการเฝ้าระวัง ติดตาม และรายงานอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ ตามหลักเกณฑ์การติดตามความปลอดภัยจากการใช้ยาใหม่ (Safety Monitoring Programme, SMP) ควบคู่กับ spontaneous reporting  15  ที่ทำกันอยู่เดิมแล้ว.

เอกสารอ้างอิง

1.        ธารินี อัครวิเชียร. การติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากยา. ใน: วิวรรธน์ อัครวิเชียร, บรรณาธิการ. เภสัชกรรมคลินิก Clinical Pharmacy. ขอนแก่น: ขอนแก่นการพิมพ์, 2541: 152-79.

2.        Edwards IR, Aranson JK. Adverse drug reactions- definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356: 1255-9.

3.        Wiholm BE, Moore N, Waller P. Spontaneous Reporting Systems Outside the Us. In:  Strom BL, editor. Pharmacoepidemiology. 3rd ed. New York: John Wiley&Sons, 2000: 175-92.

4.        Rawson NSB, Pearce GL, Inman WHW. Prescription-event monitoring: methodology and recent progress. J Clin Epidemolo 1990; 43: 509-22.

5.        Mackay FJ. Post-marketing studies. The work of the Drug Safety Research Unit. Drug Saf 1998; 19: 343-53.

6.        Mann Rd. Prescription-event monitoring. In: Strom BL, editor. Pharmacoepidemiology. 3rd ed. New York: John Wiley&Sons, 2000: 231-46.

7.        Biswas P, Wilton LV, Shakir SAW. Troglitazone and liver function abnormalities: Lessons from a prescription event monitoring study and spontaneous reporting. Drug Saf 2001; 24: 149-54.

8.        Heeley E, Riley J, Layton D, Wilton LV, Shakir SAW. Prescription-event monitoring and reporting of adverse drug reactions. Lancet 2001; 358: 1872-3.

9.        Wilton LV, Stephens MDB, Mann RD. Visual field defect associated with vigabatrin: observational cohort study. BMJ 1999; 319: 1165-6.

10.     Shakir SAW, Wilton LV, Boshier  A, Layton D, Heeley E. Cardiovascular events in users of sildenafil: results from first phase of prescription event monitoring in England. BMJ 2001; 322: 651-2.

11.     McAvoy BR, Kaner EFS. General practice postal surveys: a questionnaire too far? BMJ 1996; 313: 732-3.

12.     Kobota K. Prescription-event monitoring in Japan (J-PEM). Drug Saf  2002; 25: 441-4.

13.     Kobota K, Kawabe E, Hinotsu S. Pilot study  of prescription-event monitoring in Japan (J-PEM) comparing troglitazone with alternative oral hypoglycaemics. Eur J Clin Pharmacol 2001; 56: 831-8.

14.     Samizo K, Kawabe E, Hinotsu S. Comparison of Losartan with ACE Inhibitors and Dihydropyridine calcium channel antagonists. A pilot study of prescription-event monitoring in Japan. Drug Saf 2002; 25: 811-21.

15.     ศูนย์ติดตามอาการอันไม่พึงประสงค์จากการใช้ผลิตภัณฑ์สุขภาพ. แนวทางปฏิบัติงานติดตามอาการอันไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา. สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสุข, 2543. 97-8.

 

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
ErbB Protein Tyrosine Kinases : A Novel Target for Cancer Treatment (ErbB Protein Tyrosine Kinase : เป้าหมายใหม่ในการรักษามะเร็ง)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0