Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Cyclin Dependent Kinases 4/6 Inhibitors: A New Hope for Breast Cancer Therapy

ยาต้านเอนไซม์ไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนส 4/6: ความหวังใหม่ของการรักษามะเร็งเต้านม

Charupong Saengboonmee (จารุพงษ์ แสงบุญมี) 1, Thanachai Sanlung (ธนชัย แสนลัง) 2, Sopit Wongkham (โสพิศ วงศ์คำ) 3




ความสามารถในการแบ่งเซลล์อย่างไม่สิ้นสุดเป็นหนึ่งในคุณลักษณะพิเศษของเซลล์มะเร็งซึ่งมีกระบวนการทางชีวโมเลกุลหลายกลไกสนับสนุน  การเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนที่ควบคุมวัฏจักรเซลล์ ได้แก่ กลุ่มโปรตีนไซคลินและเอนไซม์ไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนส เป็นกลไกหนึ่งที่สนับสนุนให้เซลล์แบ่งตัวอย่างต่อเนื่อง พบได้ในมะเร็งหลายชนิดโดยเฉพาะมะเร็งเต้านมซึ่งเป็นมะเร็งที่พบมากที่สุดในผู้ป่วยเพศหญิงทั้งในประเทศไทยและทั่วโลก ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมมากกว่าร้อยละ 30 มีการแสดงออกของโปรตีนไซคลิน-ดี 1 เพิ่มขึ้น โปรตีนชนิดนี้ทำงานร่วมกับเอนไซม์ไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนส 4/6 ซึ่งจำเป็นต่อการรอดชีวิตของเซลล์มะเร็งแต่มีผลเพียงเล็กน้อยต่อเซลล์ปกติ จากความรู้นี้ทำให้เกิดการพัฒนายาต้านไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนส 4/6 เพื่อยับยั้งการทำงานของกลุ่มโปรตีนดังกล่าว โดยออกฤทธิ์ยับยั้งวัฏจักรเซลล์ในระยะ G1 ทำให้เซลล์มะเร็งหยุดการแบ่งตัว การทดลองในระดับปรีคลินิกและการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม พบว่าการใช้ยาดังกล่าวเพิ่มระยะเวลารอดชีพของผู้ป่วยได้เกือบสองเท่าเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก เป็นผลให้มีการรับรองการใช้ยาในเวชปฏิบัติสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมในปัจจุบัน นับเป็นความสำเร็จหนึ่งของการประยุกต์ใช้ความรู้ทางวิทยาศาสตร์พื้นฐานเพื่อพัฒนายารักษามะเร็งให้สามารถนำไปใช้ได้จริงทางคลินิก

 

The limitless of self-renewal and replication of cancer cells, one of cancer hallmarks, is supported by various molecular mechanisms. Overexpression of cyclins and cyclin-dependent kinases, a group of cell cycle machinery proteins, is one of the underlying mechanisms that promotes cell proliferation in several cancers, especially in breast cancer.  Breast cancer is the highest prevalent cancer among female patients in Thailand and globally. Many studies revealed the overexpression of cyclin D1, a partner of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6), in more than 30% of breast cancer cases. These proteins are indicated to be essential for survival of breast cancer cells but are disputable for normal mammary cells. These findings, thus, led to the development of CDK4/6 inhibitors which arrest the cell cycle at G1 phase and inhibit cell division. These inhibitors have been tested for their efficacy both preclinical studies in breast cancer cells and clinical trials in breast cancer patients. Patients who supplemented with these drugs had almost double longer survival times compared with those who received the placebo. The efficiency of CDK4/6 inhibitors, hence, urged the approval and implementation of the CDK4/6 inhibitors into the clinical practice. The discovery of CDK4/6 inhibitors is one of the successful translations of basic medical research to the clinical study which finally implemented in the clinical practice of breast cancer treatment at present.

 

 

บทนำ

มะเร็งเป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของการทำงานของสารพันธุกรรมภายในเซลล์ ทำให้เซลล์ทำงานผิดปกติและสูญเสียการควบคุม อาจเกิดจากการแสดงออกของยีนก่อมะเร็ง (oncogene) เพิ่มขึ้น หรือการแสดงออกของยีนต้านมะเร็ง (tumor suppressor gene) ลดลง ซึ่งอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ (mutation) การเพิ่มจำนวนยีน (gene amplification) หรือการแสดงออกที่มากผิดปกติของยีน (overexpression) ทั้งในระดับกรดไรโบนิวคลิอิก (ribonucleic cid: RNA) และ/หรือในระดับโปรตีน ส่งผลให้เซลล์มะเร็งมีคุณลักษณะที่ร้ายแรงแตกต่างจากเซลล์ปกติหลายประการ โดยในปี ค.ศ. 2000 Hanahan และ Weinburg1 ได้รวบรวมและนำเสนอคุณลักษณะพิเศษของเซลล์มะเร็ง (cancer hallmarks) ไว้ทั้งหมด 6 ประการและเพิ่มเป็น 10 ประการในปี ค.ศ.20112 หนึ่งในคุณลักษณะพิเศษของเซลล์มะเร็ง คือ ความสามารถในการแบ่งเซลล์ได้อย่างไม่จำกัด โดยไม่ต้องอาศัยปัจจัยกระตุ้นการเติบโต (growth factor) จากภายนอกเซลล์ ทำให้เซลล์สามารถแบ่งตัวได้เองเรื่อย ๆ จนลุกลามไปยังโครงสร้างและอวัยวะข้างเคียงและเกิดการแพร่กระจาย (metastasis) ไปยังอวัยวะที่ห่างไกลจากจุดกำเนิดมะเร็งได้ในที่สุด

กลไกที่ทำให้เซลล์มะเร็งเกิดการแบ่งเซลล์ได้อย่างต่อเนื่องโดยไม่สิ้นสุดมีหลายสาเหตุ แตกต่างกันตามชนิดของเซลล์มะเร็งในเนื้อเยื่อแต่ละชนิด  เช่น เกิดการกระตุ้นแบบอัตโนมัติที่ตัวรับบนผิวเซลล์ โดยไม่ต้องมีปัจจัยกระตุ้นจากนอกเซลล์3 ส่งผลให้เกิดการส่งสัญญาณที่ผิดปกติและกระตุ้นให้เซลล์แบ่งจำนวนเพิ่มมากขึ้น หรืออาจเกิดจากการแสดงออกของยีนที่สร้างโปรตีนเพื่อกระตุ้นวัฏจักรเซลล์ (cell cycle) เพิ่มจำนวนมากขึ้น4, 5 หรือในทางตรงกันข้ามอาจเกิดจากโปรตีนที่ควบคุมวัฏจักรเซลล์กลายพันธุ์ที่ระดับยีนทำให้สูญเสียหน้าที่6 โดยสรุป ไม่ว่าเซลล์มะเร็งจะถูกกระตุ้นหรือมีการส่งสัญญาณที่ผิดปกติจากกลไกใดก็ตามที่ทำให้วัฏจักรเซลล์ผิดปกติย่อมส่งผลให้เกิดการแบ่งเซลล์ที่ผิดปกติด้วย

จากกลไกพื้นฐานที่เซลล์มะเร็งมีการแบ่งตัวผิดปกติ ทำให้นักวิทยาศาสตร์และแพทย์พยายามที่จะพัฒนายารักษาโรคมะเร็งให้มีประสิทธิภาพ โดยมุ่งเป้าไปยังการยับยั้งกระบวนการแบ่งเซลล์ ซึ่งสามารถยับยั้งได้ตั้งแต่จุดเริ่มต้นของการส่งสัญญาณ โดยการปิดบังตัวรับ (receptor) บนผิวเซลล์ หรือยับยั้งโปรตีนส่งสัญญาณภายในเซลล์ ไปจนถึงการยับยั้งการทำงานของโปรตีนที่ทำหน้าที่กระตุ้นวัฏจักรเซลล์7 ในปัจจุบันการพัฒนายาตามเป้าหมายนี้มีความก้าวหน้าอย่างมาก โดยเฉพาะกลุ่มยาที่ทำหน้าที่ยับยั้งโปรตีนกระตุ้นวัฏจักรเซลล์ เช่น ยาต้านเอนไซม์ไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนส 4/6 (cyclin dependent kinases 4/6: CDK 4/6) ซึ่งมีการศึกษาทางคลินิกและทดลองใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมแล้วปรากฏผลเป็นที่น่าพึงพอใจ8 โดยเฉพาะผลจากการศึกษาทางคลินิก (clinical trial) ในระยะที่ 29 ได้รับการยอมรับว่าเป็นวิธีการรักษาก้าวหน้าแนวใหม่ (breakthrough therapy) และปัจจุบันได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา (Food and Drug Administration) ของสหรัฐอเมริกาให้ใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมบางประเภท นอกจากนี้ยาบางชนิดในกลุ่มนี้ยังได้รับการขึ้นทะเบียนโดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (อย.) และกรมบัญชีกลางของประเทศไทยอนุมัติให้เบิกจ่ายได้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิดที่มีรายงานการศึกษาว่ายานี้ได้ผลดี ซึ่งมะเร็งเต้านมนั้น เป็นมะเร็งที่มีอุบัติการณ์การเกิดในเพศหญิงสูงที่สุดทั้งในประเทศไทยและทั่วโลก10  โดยคิดเป็นสัดส่วนถึงร้อยละ 40 ของมะเร็งที่พบในประชากรเพศหญิงในประเทศไทย11

ยาต้านเอนไซม์ไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนส 4/6 นอกจากจะได้ผลดีในมะเร็งเต้านมแล้ว การศึกษาทดลองในระดับปรีคลินิกหรือระดับคลินิกของยาชนิดนี้ในมะเร็งอื่น ๆ เช่น มะเร็งต่อมน้ำเหลือง12  มะเร็งสมองชนิด glioblastoma13  และมะเร็งท่อน้ำดี14 ต่างมีแนวโน้มให้ผลการรักษาที่ดี ดังนั้นจึงอาจจะมีการใช้ยากลุ่มนี้แพร่หลายมากขึ้นในอนาคต เพื่อให้เกิดความเข้าใจในการพัฒนาและการใช้ประโยชน์ของยาต้านเอนไซม์ไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนส 4/6 บทฟื้นฟูวิชาการนี้จึงเน้นพื้นฐานทางชีววิทยาโมเลกุลระดับเซลล์และความก้าวหน้าของการใช้ยากลุ่มนี้ในการรรักษามะเร็งเต้านม ซึ่งเป็นมะเร็งชนิดแรกที่มีการทดลองใช้และได้รับการอนุมัติให้ใช้ในประเทศไทยในปัจจุบัน

 

วัฏจักรเซลล์: วงจรของกระบวนการแบ่งเซลล์

ในสภาวะปกติที่เนื้อเยื่อหรืออวัยวะมีการเจริญเติบโตเต็มที่ เซลล์ส่วนใหญ่จะอยู่ในระยะพัก (G0 หรือ dormant stage) ยกเว้นในเนื้อเยื่อที่ต้องมีการผลิตเซลล์ใหม่เพื่อทดแทนเซลล์ที่ชราภาพและตาย เช่น เนื้อเยื่อบุผิว แต่หากเนื้อเยื่อนั้นอยู่ในช่วงเจริญเติบโตหรือในภาวะซ่อมแซมส่วนที่เสียหาย เซลล์จะได้รับสัญญาณกระตุ้นให้แบ่งเซลล์ โดยสัญญาณนั้นอาจมาจากตัวเซลล์ (autocrine) ที่บาดเจ็บหรือเสียหายจากเซลล์หรืออวัยวะข้างเคียง (paracrine) ที่ได้รับบาดเจ็บหรือมาจากต่อมไร้ท่อที่อยู่ห่างไกลออกไป (endocrine) สัญญาณดังกล่าวจะกระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของยีนที่ทำหน้าที่กระตุ้นวัฏจักรเซลล์5 โดยทำให้เซลล์ที่อยู่ในระยะพักหรือ G0 เคลื่อนเข้าสู่กระบวนการแบ่งเซลล์ซึ่งมี 4 ระยะ (รูปที่ 1) ได้แก่ 1) ระยะเตรียมความพร้อมเพื่อการสังเคราะห์กรดดีออกซีไรโบนิวคลิอิกหรือดีเอ็นเอ (deoxyribonucleic acid: DNA) หรือระยะ G1 2) ระยะการสังเคราะห์ DNA หรือระยะ S 3) ระยะเตรียมตัวก่อนการแบ่งเซลล์ หรือ G2 และ 4) ระยะที่เกิดการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส (mitosis) หรือระยะ M โดยในแต่ละระยะจะมีการแสดงออกของโปรตีนที่แตกต่างกัน เพื่อทำหน้าที่ควบคุมและตรวจสอบการดำเนินของวัฏจักรเซลล์ให้ถูกต้องแม่นยำ หากเกิดความผิดพลาด เซลล์จะมีระบบตรวจสอบและแก้ไขความผิดพลาดนั้นให้แล้วเสร็จในแต่ละจุดตรวจสอบ (checkpoint) ก่อนที่จะขับเคลื่อนวัฏจักรเซลล์ให้เข้าสู่ระยะถัดไป แต่หากเซลล์ไม่สามารถแก้ไขความผิดพลาดที่เกิดขึ้นในแต่ละระยะได้ จะมีระบบกระตุ้นให้เกิดการตาย (apoptosis) ของเซลล์เพื่อป้องกันความผิดปกติและความเสียหายที่จะเกิดขึ้นต่อเนื้อเยื่อในภาพรวม5 

 

รูปที่ 1 วัฏจักรเซลล์และการออกฤทธิ์ของยาต้าน CDK 4/6

วัฏจักรเซลล์ประกอบด้วยระยะต่าง ๆ ซึ่งมีโปรตีนกลุ่ม cyclins และ cyclin-dependent kinases (CDKs) ที่แตกต่างกันทำหน้าที่ในการขับเคลื่อนวัฏจักรเซลล์:  1) เมื่อเซลล์ได้รับการกระตุ้นจากสิ่งเร้าภายนอก 2) ในระยะ G1 กลุ่ม cyclin D จะจับกับเอนไซม์ CDK4/6 กระตุ้นให้ CDK4/6 ทำหน้าที่เติมหมู่ฟอสเฟตให้กับโปรตีน Rb ซึ่งจับอยู่กับ E2F 3) เมื่อโปรตีน Rb ถูกเติมหมู่ฟอสเฟตแล้ว จะปล่อย E2F ให้เป็นอิสระและ 4) กระตุ้นการสร้างโปรตีนอื่น ๆ 5) ทำให้เกิดการขับเคลื่อนวัฏจักรเซลล์ในระยะถัดไป ยาต้าน CDK4/6 ทั้ง 3 ชนิด ได้แก่ พาลโบซิคลิบ ไรโบซิคลิบ และอะบีมาซิคลิบ ทำหน้าที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ CDK4/6 ส่งผลให้โปรตีน Rb จับกับ E2F ตลอดเวลา เป็นการยับยั้งการทำงานของ E2F และหยุดการเคลื่อนของวัฏจักรเซลล์ (cell cycle arrest) ทำให้เซลล์มะเร็งหยุดการแบ่งตัว

 

 

ไซคลินและไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนส: องค์ประกอบสำคัญของการขับเคลื่อนวัฏจักรเซลล์

เมื่อเซลล์ได้รับสัญญาณกระตุ้นให้เกิดการแบ่งเซลล์ จะมีกระบวนการถ่ายทอดสัญญาณภายในจนเกิดการแสดงออกของโปรตีนที่ทำหน้าที่ขับเคลื่อนวัฏจักรเซลล์ โดยโปรตีนที่มีหน้าที่และบทบาทสำคัญในการขับเคลื่อนเซลล์จากระยะพักให้เข้าสู่วัฏจักรเซลล์ในระยะที่พร้อมเกิดการแบ่งเซลล์ คือ โปรตีนในกลุ่มไซคลิน (cyclin) ซึ่งมีหลายชนิด โดยการแสดงออกและการทำงานของ cyclin แต่ละชนิดค่อนข้างจำเพาะกับระยะของวัฏจักรเซลล์5 (รูปที่ 1) โดย cyclin จะทำงานคู่กันกับโปรตีนไซคลินดีเพนเดนท์ไคเนสหรือซีดีเค (Cyclin Dependent Kinases: CDKs) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เติมหมู่ฟอสเฟตให้กับโปรตีนตัวอื่น การจับกันของ cyclin กับ CDKs จะกระตุ้นให้ CDKs อยู่ในรูปแบบที่พร้อมจะเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับโปรตีนตัวอื่น เกิดการส่งสัญญาณต่อเนื่องและขับเคลื่อนเซลล์ให้เข้าสู่วัฏจักรเซลล์ระยะต่าง ๆ ต่อไป

Cyclin กลุ่มแรกที่มีบทบาทในการเริ่มต้นของวัฏจักรเซลล์คือ กลุ่ม cyclin D4, 15 ซึ่งมีอยู่ด้วยกัน 3 ชนิด ได้แก่ cyclin D1, cyclin D2 และ cyclin D3 การแสดงออกของโปรตีนในกลุ่ม cyclin D เกิดจากการตอบสนองต่อสัญญาณภายนอกที่กระตุ้นให้เกิดการแบ่งเซลล์ cyclin D ทั้งสามชนิด สามารถทำงานควบคู่กับ CDK4 หรือ CDK6 ได้เช่นเดียวกัน คุณสมบัติของ CDK4 และ CDK6 รวมถึงระยะที่ทำหน้าที่ในวัฏจักรเซลล์ก็มีความคล้ายคลึงกันมากจนนิยมเรียกรวมกันว่า CDK4/6 โปรตีน cyclin D-CDK4/6 จะทำงานร่วมกันในระยะ G1 ของเซลล์ โดย CDK4/6 จะไปเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับโปรตีนเรทิโนบลาสโทมา (retinoblastoma protein: Rb,  เป็นโปรตีนยับยั้งการแบ่งเซลล์และจัดเป็นโปรตีนต้านการเกิดมะเร็ง) เมื่อถูกเติมหมู่ฟอสเฟตแล้วจะถูกทำลาย จากนั้นโปรตีน E2F ซึ่งจับอยู่กับ Rb จะเป็นอิสระและกระตุ้นการแสดงออกของโปรตีนที่จำเป็นในการขับเคลื่อนวัฏจักรเซลล์ในระยะอื่นต่อไป เช่น โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ DNA และโปรตีนกลุ่ม cyclin ชนิดอื่น ได้แก่ cyclin E, cyclin B และ cyclin A ซึ่งจะไปกระตุ้นเอนไซม์ CDK1 และ CDK2 ในระยะ G2 และระยะ M ของวัฏจักรเซลล์ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของโปรตีนตามระยะของวัฏจักรเซลล์ และเกิดการขับเคลื่อนวัฏจักรเซลล์จนเกิดการแบ่งตัวได้อย่างสมบูรณ์ จะเห็นได้ว่า cyclin D เป็นโปรตีนกลุ่มแรกที่เป็นตัวรับคำสั่งจากสัญญาณกระตุ้นภายนอกให้เซลล์แบ่งตัว cyclin D จึงเสมือนประตูแรกที่เปิดให้กระบวนการแบ่งเซลล์เกิดขึ้น4, 5, 7, 15 (รูปที่ 1)

 

Cyclin D และ CDK4/6 จำเป็นต่อการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งเต้านม

            จากการที่โปรตีนในกลุ่ม cyclin D เป็นโปรตีนกลุ่มแรกที่ตอบสนองต่อสัญญาณการกระตุ้นให้เซลล์แบ่งตัว จึงมีการศึกษาการแสดงออกของโปรตีนกลุ่มนี้เป็นจำนวนมากโดยเฉพาะในมะเร็งเต้านม จากการศึกษาในเนื้อเยื่อมะเร็งเต้านมชนิดต่าง ๆ ของผู้ป่วยพบว่ายีน CCND1 ซึ่งเป็นยีนต้นแบบที่ใช้สร้างโปรตีน cyclin D1 มีการเพิ่มจำนวนขึ้น คิดเป็นสัดส่วนที่มากถึงร้อยละ 20-30 ของจำนวนตัวอย่างมะเร็งเต้านมที่ศึกษา16 และเมื่อพิจารณาการแสดงออกในระดับโปรตีนแล้ว พบว่ามีการแสดงออกของโปรตีน cyclin D1 เพิ่มขึ้นถึงร้อยละ 50-60 ทั้งนี้ส่วนใหญ่ไม่พบการกลายพันธุ์ของยีน CCND1 จึงทำให้โปรตีน cyclin D1 ที่เกิดขึ้นในเซลล์มะเร็งสามารถทำงานได้อย่างปกติ แต่เนื่องจากมีการเพิ่มจำนวนของยีน CCND1 มากกว่าในเซลล์ปกติจึงทำให้ปริมาณโปรตีน cyclin D1 เพิ่มมากขึ้นด้วย17-19 ในขณะที่การแสดงออกของเอนไซม์ CDK4/6 ส่วนใหญ่ไม่ได้เพิ่มจำนวนมากขึ้น แต่การที่เซลล์มะเร็งมีการทำงานของเอนไซม์ CDK4/6 เพิ่มมากขึ้นเป็นผลจากการที่มีโปรตีน cyclin D1 เพิ่มขึ้นในเซลล์มะเร็งน จากปรากฏการณ์นี้จึงมีการตั้งสมมติฐานว่าโปรตีนกลุ่ม cyclin D และ CDK4/6 น่าจะมีความสำคัญต่อการเกิดและการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งเต้านม

          มีการศึกษาเพื่อพิสูจน์สมมติฐานนี้ในหลายรายงาน การศึกษาในปี ค.ศ. 200120 ทำการดัดแปลงพันธุกรรมโดยกำจัด (knock out) ยีน CCND1 ที่สร้าง cyclin D1 ออกจากสัตว์ทดลอง (หนูเมาส์) ทำให้สัตว์ทดลองไม่สามารถสร้าง cyclin D1 ได้ และเหนี่ยวนำให้สัตว์ทดลองส่วนหนึ่งในกลุ่มดังกล่าวเกิดมะเร็งเต้านมโดยผ่านวิถีส่งสัญญาณที่แตกต่างกัน เทียบกับกลุ่มที่ยังคงมีการแสดงออกของ cyclin D1 และถูกเหนี่ยวนำให้เกิดมะเร็ง ผลการศึกษาพบว่าการกำจัดยีน CCND1 ไม่มีผลต่อการเจริญเติบโตของสัตว์ทดลอง การพัฒนาการของต่อมน้ำนมและท่อน้ำนมเป็นปกติเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่พบปัญหาเล็กน้อยต่อการพัฒนาของต่อมน้ำนมในระหว่างการตั้งครรภ์ แต่เมื่อเหนี่ยวนำให้สัตว์ทดลองเป็นมะเร็งเต้านมพบว่ากลุ่มสัตว์ทดลองที่ไม่มียีน CCND1 ไม่เกิดมะเร็งเต้านม ในขณะที่สัตว์ทดลองที่มีการแสดงออกของยีน CCND1 เกิดมะเร็งเต้านมทั้งหมด ผลการศึกษานี้เน้นย้ำความสำคัญของโปรตีน cyclin D โดยเฉพาะ cyclin D1 ในกระบวนการเกิดมะเร็งเต้านม และมีอีกหลายรายงานที่แสดงให้เห็นความสำคัญของ cyclin D1 และ CDK4/6 ต่อการมีชีวิตรอดของเซลล์มะเร็งเต้านม โดยมีผลยับยั้งการตายแบบ apoptosis ของเซลล์มะเร็ง21 นอกจากนี้ cyclin D-CDK4/6 ยังสามารถรบกวนการทำงานของตัวยับยั้งวัฏจักรเซลล์ เช่น โปรตีน p16 และยับยั้งกระบวนการชราภาพของเซลล์ผ่านกระบวนการป้องกันการเกิดอนุมูลอิสระ ทำให้เซลล์มะเร็งไม่หยุดการเจริญเติบโต และเพิ่มความเสถียรของโปรตีนที่กระตุ้นการถอดรหัส DNA ชนิดอื่น ๆ เช่น Forkhead box M1 (FOXM1) เป็นต้น22 สิ่งที่น่าสนใจและทำให้ cyclin D1 และ CDK4/6 เป็นเป้าหมายที่สำคัญในการพัฒนายารักษามะเร็งเต้านมคือ การขาดหายหรือสูญเสียการทำงานของโปรตีนเหล่านี้สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็งได้ แต่ไม่มีผลต่อการอยู่รอดและการทำงานของเซลล์ปกติ23-26 ทั้งนี้เนื่องจากเซลล์มะเร็งไม่มีความยืดหยุ่นในกระบวนการทดแทนกันของโปรตีนภายในเซลล์ จึงทำให้เกิดภาวะที่ต้องพึ่งพาโปรตีนชนิดใดชนิดหนึ่งแบบจำเพาะ โปรตีน cyclin D-CDK4/6 จึงกลายเป็นเป้าหมายที่ดีในการพัฒนายาเพื่อทำลายเซลล์มะเร็งได้27

          นอกจาก cyclin D1 แล้ว สมาชิกอื่นในกลุ่ม cyclin D ก็มีบทบาทสำคัญในการส่งเสริมการเกิดและดำรงชีพของเซลล์มะเร็งเช่นกัน28 เช่น cyclin D3 ในกรณีที่โปรตีนชนิดใดชนิดหนึ่งมีปริมาณไม่มากพอหรือทำหน้าที่ไม่ได้ cyclin D3 สามารถทำงานทดแทน cyclin D1 ได้สำหรับมะเร็งบางชนิด เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดทีเซลล์พบว่า cyclin D3 เป็นโปรตีนหลักที่ทำงานในระยะ G125 นอกจากนี้การทำงานเข้าคู่ระหว่าง cyclin D3 กับ CDK6 ยังมีบทบาทในการควบคุมกระบวนการอื่นที่ไม่เกี่ยวข้องกับวัฏจักรเซลล์โดยตรง แต่มีผลต่อการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง เช่น รายงานการศึกษาในปี ค.ศ. 2017 พบว่า cyclin D3-CDK6 สามารถปรับเปลี่ยนกระบวนการเมแทบอลิซึมของน้ำตาลกลูโคสในเซลล์มะเร็งได้เพื่อลดการสร้างสารอนุมูลอิสระ และในขณะเดียวกันก็เพิ่มปริมาณสารต้านอนุมูลอิสระเพื่อป้องกันการชราภาพของเซลล์มะเร็ง เป็นต้น29

 

กลไกการออกฤทธิ์และการพัฒนายาต้าน CDK4/6 

            ด้วยโปรตีนกลุ่ม cyclin และ CDKs มีความสำคัญต่อการแบ่งเซลล์และการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง นักวิทยาศาสตร์จึงมุ่งศึกษายาต้านมะเร็งจากสารที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ CDKs โดยในยุคเริ่มแรกได้มีการศึกษาอนุพันธ์ของสารธรรมชาติที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ CDKs คือ ฟลาโวพิริดอล (flavopiridol) หรือ อัลโวซิดิบ (alvocidib)30 ซึ่งออกฤทธิ์ยับยั้งเซลล์มะเร็งหลายชนิดได้อย่างมีประสิทธิภาพ และเป็นยาต้าน CDKs ชนิดแรกที่มีการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยมะเร็ง30 แต่เนื่องจากอัลโวซิดิบออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ CDKs แบบไม่จำเพาะและสามารถยับยั้งเอนไซม์ไคเนส (kinase) ชนิดอื่นได้จึงมีความเป็นพิษค่อนข้างสูงและประสบปัญหาในการพัฒนาเพื่อนำไปใช้จริงในผู้ป่วย31 ต่อมาจึงมีการสังเคราะห์สารต้าน CDK4/6 แบบจำเพาะชนิดแรกและทดลองใช้ทั้งระดับปรีคลินิกในห้องปฏิบัติการและการศึกษาทางคลินิกคือ PD033299132, 33 และได้พัฒนาต่อมาเป็นยาพาลโบซิคลิบ (palbociclib) หลังจากนั้นก็มีการพัฒนายาในกลุ่มนี้ขึ้นอีกสองชนิด ได้แก่ ไรโบซิคลิบ (ribociclib) และ อะบีมาซิคลิบ (abemaciclib)9, 34 (รูปที่ 2) ซึ่งมีการทดลองใช้ทั้งระดับปรีคลินิกและการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยมะเร็งหลายชนิดรวมทั้งในมะเร็งเต้านม ยาทั้ง 3 ชนิดนี้มีความจำเพาะต่อการเลือกยับยั้ง CDK4/6 ค่อนข้างสูง ดังปรากฏจากความเข้มข้นที่ใช้ทดสอบมีระดับต่ำในหน่วยนาโนโมลาร์ (nM) 34 นอกจากนี้ยาอะบีมาซิคลิบยังมีความสามารถในการยับยั้งเอนไซม์ CDK9 ซึ่งกำลังอยู่ระหว่างการศึกษาค้นคว้าเพิ่มเติมว่าอาจจะเกิดผลดีในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง34

          การออกฤทธิ์ของยาต้าน CDK4/6 ทั้ง 3 ชนิด มีกลไกการออกฤทธิ์ที่เหมือนกันคือการยับยั้งการทำหน้าที่เป็นเอนไซม์ไคเนสของ CDK4/6 ซึ่งเมื่อเอนไซม์ CDK4/6 ไม่สามารถเติมหมู่ฟอสเฟตให้โปรตีน Rb ได้ จะส่งผลให้โปรตีน E2F ซึ่งเป็นปัจจัยกระตุ้นการถอดรหัส DNA ถูกจับไว้ด้วยโปรตีน Rb และไม่สามารถกระตุ้นให้เซลล์ให้เข้าสู่วัฏจักรเซลล์ในระยะต่อไปได้35 ดังนั้นกลไกการออกฤทธิ์หลักของยาในกลุ่มนี้จึงเป็นการยับยั้งวัฏจักรเซลล์ (cell cycle arrest) โดยไม่ได้ทำให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็งโดยตรง การที่ยาไปออกฤทธิ์ที่ CDKs และมีผลยับยั้งวัฏจักรเซลล์เนื่องจากโปรตีน Rb ไม่ถูกทำลายนั้น เป็นผลให้ยากลุ่มนี้มีประสิทธิภาพสูงในกลุ่มผู้ป่วยที่ไม่มีการกลายพันธุ์ของโปรตีน Rb36, 37 และควรใช้ควบคู่กับยาหรือการรักษาอื่นที่สามารถกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็งด้วย

 

รูปที่ 2 โครงสร้างทางเคมีของยาต้าน CDK 4/6 ที่ได้รับการรับรองให้ใช้ในเวชปฏิบัติ

 

ประสิทธิภาพยาต้าน CDK4/6 ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม

            ยาต้าน CDK4/6 ที่ผ่านการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาให้ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมในปัจจุบันมี 3 ชนิด ได้แก่ พาลโบซิคลิบ ไรโบซิคลิบ และอะบีมาซิคลิบ9 ซึ่งยาแต่ละชนิดผ่านการศึกษาทางคลินิกในระยะต่าง ๆ เพื่อพิสูจน์ว่าได้ประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก (ตารางที่ 1) จึงได้รับการรับรองตั้งแต่การศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 29, 34 ปัจจุบันยังคงมีการศึกษาทางคลินิกของยาเหล่านี้อย่างต่อเนื่อง และมีการขยายผลการศึกษาในกลุ่มตัวอย่างกลุ่มย่อยที่มีความแตกต่างของเซลล์มะเร็งในระดับชีวโมเลกุล

 

ตารางที่ 1 การศึกษาทางคลินิกของยาต้าน CDK 4/6 ที่นำไปสู่การรับรองให้ใช้ในเวชปฏิบัติ

ชื่อการศึกษา

การรักษาที่ใช้เปรียบเทียบ

รูปแบบการใช้ยา

ค่าที่ใช้ในการเปรียบเทียบ

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อย

อ้างอิง

PALOMA-1/TRIO-18

 

 

1.Palbociclib + letrozole

2. Letrozole

 

1st line

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

1. 20.2 mo

2. 10.2 mo

(HR 0.488; 95% CI 0.319-0.748;

p=0.0004)

54% neutropenia, 19% leukopenia,

6% anemia,

4% fatigue,

4% diarrhoea,

 

39

PALOMA-2

 

 

1.Palbociclib + letrozole

2.Placebo + letrozole

 

1st line

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

1. 24.8 mo

2. 14.5 mo

(HR 0.58; 95% CI

0.46-0.72;

p<0.001)

66% neutropenia,

25% leukopenia,

5% anemia,

 

41

PALOMA-3

 

1.Palbociclib + fulvestrant

2.Placebo + fulvestrant

 

2nd line

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

1. 9.5 mo

2. 4.6 mo

(HR 0.46; 95% CI

0.36-0.59;

p<0.0001)

65% neutropenia,

28% leukopenia,

3% anemia,

3% thrombocytopenia, 3% increased AST,

42

 

MONALEESA-2

 

 

1. Ribociclib + letrozole

2. Placebo + letrozole

 

1st line

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

1. 25.3 mo

2. 16.0 mo

(HR 0.56; 95% CI 0.43-0.72;

p<0.001)

59% neutropenia,

21% leukopenia,

9% increased ALT,

6% increased AST,

 

43

MONALEESA-3

 

 

 

1. Ribociclib + fulvestrant 2. Placebo + fulvestrant

1st and

2nd ine

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

1. 20.5 mo

2.12.8 mo

(HR 0.593; 95%

CI 0.48-0.73;

p<0.001)

53% neutropenia,

14% leukopenia,

6.6% increased ALT

44

MONALEESA-7

 

1. Ribociclib + tamoxifen or NSAI + goserelin

2. Placebo + tamoxifen or NSAI + goserelin

1st line

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

1. 23.8 mo

2. 13.0 mo

(HR 0.55; 95% CI

0.44-0.69;

p<0.0001)

 

61% neutropenia,

14% leukopenia,

5% increased ALT, 4% increased AST,

 

45

MONARCH-1

 

 

Abemaciclib

2nd line

 

การตอบสนองทางคลินิกโดยรวม

 

6.0 mo (95%

CI 4.2-7.5)

 

28% leucopenia,

27% neutropenia,

20% diarrhea,

13% fatigue,

5% nausea,

5% hypokalemia,

52

MONARCH- 2

 

 

1.Abemaciclib + fulvestrant

2. Placebo + fulvestrant

 

2nd line

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

1. 16.4 mo

2. 9.3 mo

(HR 0.553; 95% CI 0.449-0.681;

p<0.001)

27% neutropenia,

13% diarrhea,

9% leukopenia,

7% anemia,

4% increased ALT,

 

53

MONARCH- 3

 

 

1.Abemaciclib + NSAI

2. Placebo + NSAI

 

1st line

ระยะรอดชีพที่ปลอดโรค

1. 28.18 mo

2. 14.76 mo

(HR 0.540; 95% CI 0.418-0.698;

p=0.000002)

24% neutropenia,

10% diarrhea,

9% leucopenia,

7% anemia,

6% increased ALT,

4% increased AST,

55

คำย่อ; NSAI: Non-steroidal aromatase inhibitor; HR: hazard ratio; CI: confidence interval; AST: aspartate aminotransferase; ALT: alanine aminotransferase.

 

1)   พาลโบซิคลิบ

          เมื่อการทดสอบยาต้าน CDK4/6 ต่อการยับยั้งการเจริญเติบโตของมะเร็งเต้านมในสัตว์ทดลองให้ผลเป็นที่น่าพอใจจึงมีการศึกษาทางคลินิก โดยยาชนิดแรกที่มีการศึกษาคือพาลโบซิคลิบ38 รูปแบบยารับประทาน การศึกษา PALOMA-139 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2 ในอาสาสมัครผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่หมดประจำเดือนแล้วและมีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนเพศ (hormone receptor positive) แต่ไม่มีการแสดงออกของโปรตีนตัวรับ Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2 negative) จำนวน 165 ราย ทำการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาเลโทรโซล (letrozole) ซึ่งเป็นยาในกลุ่มยาต้านเอนไซม์อะโรมาเทส (aromatase inhibitor) ร่วมกับยาพาลโบซิคลิบกับกลุ่มที่ได้ยาเลโทรโซลเพียงอย่างเดียว พบว่ากลุ่มที่ได้ยาเลโทรโซลร่วมกับพาลโบซิคลิบมีระยะเวลารอดชีพที่ปลอดจากการดำเนินโรค (progression-free survival) ยาวนานกว่ากลุ่มที่ได้ยาเลโทรโซลเพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เป็นระยะเวลาเกือบสองเท่า (20.2 เดือน และ 10.2 เดือนตามลำดับ, p = 0.0004) ผลการศึกษาดังกล่าวถือเป็นการรักษาก้าวหน้าแนวใหม่ (breakthrough therapy)9 ทำให้องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาอนุมัติให้มีการใช้ยานี้ในเวชปฏิบัติแบบเร่งด่วนในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 2015 นอกจากนี้ข้อมูลการศึกษาทางห้องปฏิบัติการระดับปรีคลินิกยังบ่งชี้ว่าการให้ยาพาลโบซิคลิบสามารถลดการดื้อยาต้านฮอร์โมนอีสโทรเจน (endocrine therapy) ของเซลล์มะเร็งเต้านมได้ จึงมีการศึกษาทางคลินิก TREnd (To Reverse Endocrine Resistance) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่ดื้อต่อยาต้านฮอร์โมนอีสโทรเจน 1-2 ชนิด จำนวน 115 ราย พบว่ากลุ่มที่ได้รับยาพาลโบซิคลิบร่วมกับยาต้านฮอร์โมนอีสโทรเจนมีค่ามัธยฐานของระยะเวลารอดชีพ (median survival time) ยาวนานกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับยาพาลโบซิคลิบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (11.5 เดือน และ 6 เดือนตามลำดับ; p = 0.0021)40

การศึกษา PALOMA-2 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ในอาสาสมัคร 666 ราย โดยมีเกณฑ์คัดเข้าเช่นเดียวกับ PALOMA-1 พบว่ากลุ่มที่ได้ยาเลโทรโซลร่วมกับยาพาลโบซิคลิบมีอัตราการตอบสนองต่อยาเพิ่มขึ้นจากร้อยละ 34.7 เป็นร้อยละ 42.1 และมีระยะเวลารอดชีพที่ปลอดจากการดำเนินโรคนานกว่ากลุ่มที่ได้ยาเลโทรโซลร่วมกับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (24.8 เดือน และ 14.5 เดือนตามลำดับ, p <  0.001)41 ซึ่งเป็นการยืนยันผลที่ได้จากการศึกษาระยะที่ 2 นอกจากนี้การศึกษา PALOMA-3 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ได้ทำการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะก่อนหมดประจำเดือนที่ได้รับยากดการทำงานของรังไข่หรือผู้ป่วยที่หมดประจำเดือนแล้ว โดยผู้ป่วยดังกล่าวผ่านการรักษาและดื้อต่อยาต้านฮอร์โมนอีสโทรเจนหรือยาเคมีบำบัดจำนวน 521 ราย โดยศึกษาประสิทธิภาพของการใช้ยาฟูลเวสแทรนต์ (fulvestrant) ซึ่งอยู่ในกลุ่มยาทำลายตัวรับฮอร์โมนอีสโทรเจนแบบจำเพาะ (selective estrogen receptor degrader: SERD) ร่วมกับยาพาลโบซิคลิบ เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้ยาฟูลเวสแทรนต์ร่วมกับยาหลอก พบว่ากลุ่มที่ได้ยาฟูลเวสแทรนต์ร่วมกับยาพาลโบซิคลิบมีระยะเวลารอดชีพที่ปลอดจากการดำเนินโรคยาวนานกว่ากลุ่มที่ได้ยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (9.5 เดือนและ 5.6 เดือนตามลำดับ, p < 0.0001) ดังนั้นองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาจึงได้ประกาศรับรองให้สามารถใช้ยาพาลโบซิคลิบร่วมกับยาฟูลเวสแทรนต์ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่เข้าเกณฑ์ได้ประโยชน์จากผลการศึกษานี้42, 43 นอกจากนี้การติดตามระยะรอดชีพโดยรวม (overall survival) ในระยะยาว พบว่ากลุ่มที่ได้ยาพาลโบซิคลิบร่วมกับฟูลเวสแทรนต์มีแนวโน้มที่จะมีระยะเวลารอดชีพโดยรวมยาวนานกว่ากลุ่มที่ได้รับยาฟูลเวสแทรนต์ร่วมกับยาหลอก

2)   ไรโบซิคลิบ

          ไรโบซิคลิบ เป็นยาต้าน CDK4/6 ที่มีความจำเพาะต่อโมเลกุลเป้าหมายอีกชนิดหนึ่ง หลังจากที่มีการศึกษาคุณลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาไรโบซิคลิบรูปแบบยารับประทานในการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 1 แล้ว44 จึงมีการศึกษา MONALEESA-1 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2 ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนเพศแต่ไม่มีการแสดงออกของ HER2 ที่มีแผนจะเข้ารับการผ่าตัดจำนวน 14 ราย โดยแบ่งกลุ่มศึกษาเป็นกลุ่มที่ได้รับยาเลโทรโซลร่วมกับไรโบซิคลิบ และกลุ่มที่ได้รับยาเลโทรโซลเพียงอย่างเดียว หลังจากผ่าตัดพบว่าโปรตีน Ki67 ซึ่งเป็นสารชีวโมเลกุลบ่งชี้การแบ่งเซลล์ มีการแสดงออกลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในเนื้อเยื่อมะเร็งของผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้ไรโบซิคลิบเป็นยาร่วม45 จึงนำไปสู่การศึกษา MONALEESA-2 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ในอาสาสมัครผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะหมดประจำเดือนที่มีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนเพศแต่ไม่มีการแสดงออกของ HER2 จำนวน 668 ราย พบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาเลโทรโซลร่วมกับไรโบซิคลิบมีอัตราการรอดชีพที่ปลอดจากการดำเนินโรคที่ 18 เดือนเป็นร้อยละ 63 ซึ่งมากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอกที่มีอัตราการรอดชีพดังกล่าวเพียงร้อยละ 42.2 อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนี้ยังพบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาเลโทรโซลร่วมกับไรโบซิคลิบร้อยละ 40.7 มีขนาดก้อนมะเร็งเล็กลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.001) ทำให้ยาไรโบซิคลิบได้รับการรับรองโดยองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาให้ใช้ในเวชปฏิบัติได้ในเดือนมีนาคม ค.ศ. 201746 ทั้งนี้การวิเคราะห์ระยะเวลารอดชีพโดยรวมของการศึกษาทางคลินิกของยาไรโบซิคลิบยังไม่เสร็จสมบูรณ์ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาทางคลินิกอื่น ๆ เพื่อยืนยันประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาไรโบซิคลิบ อาทิ MONALESSA-347, MONALEESA-748 และ COMPLEMENT-1 (ตารางที่ 1)

          การศึกษา MONALEESA-3 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 มีวัตถุประสงค์เพื่อทดสอบประสิทธิภาพของการใช้ยาฟูลเวสแทรนต์ร่วมกับยาไรโบซิคลิบ ในผู้ป่วยเพศชายหรือหญิงที่หมดประจำเดือนที่มีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนแต่ไม่มีการแสดงออกของ HER2 โดยไม่เคยได้รับยาต้านฮอร์โมนอีสโทรเจนหรือได้รับมาก่อนแต่ไม่เกิน 1 ชนิด ในอาสาสมัคร 726 ราย พบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาฟูลเวสแทรนต์ร่วมกับไรโบซิคลิบมีระยะเวลารอดชีพที่ปลอดจากการดำเนินโรค มีค่ามัธยฐาน 20.5 เดือน (ช่วงความเชื่อมั่นร้อยละ 95:18.5–23.5 เดือน) ซึ่งมากกว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาหลอกซึ่งมีค่ามัธยฐาน 12.8 เดือน (ช่วงความเชื่อมั่นร้อยละ 95: 10.9–16.3 เดือน) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.001)47 นอกจากนี้การศึกษา MONALEESA-7 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 เปรียบเทียบประสิทธิภาพของยาไรโบซิคลิบในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะก่อนหมดประจำเดือน โดยอาสาสมัครจะได้รับยาต้านการทำงานของรังไข่และยาต้านฮอร์โมนอีสโทรเจนร่วมกับไรโบซิคลิบหรือยาหลอก พบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาไรโบซิคลิบร่วมด้วยมีระยะเวลารอดชีพที่ปลอดจากการดำเนินโรคมากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก โดยค่ามัธยฐานในกลุ่มที่ได้รับไรโบซิคลิบคือ 23.8 เดือน และกลุ่มที่ได้รับยาหลอกคือ 13 เดือนอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (HR: 0.553, ช่วงความเชื่อมั่นร้อยละ 95: 0.441–0.694, p < 0.001)48

3)   อะบีมาซิคลิบ

อะบีมาซิคลิบเป็นยาต้าน CDK4/6 อีกชนิดหนึ่งในรูปแบบยารับประทานที่มีการรับรอง

โดยองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาให้มีการใช้ในเวชปฏิบัติ เพื่อรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนเพศและไม่มีการแสดงออกของ HER2 โดยใช้ร่วมกับยาต้านฮอร์โมนอีสโทรเจนหรือยาฟูลเวสแทรนต์ นอกจากนี้ยาอะบีมาซิคลิบยังได้รับการรับรองให้ใช้เป็นยาเดี่ยวในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมในผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วยยาต้านฮอร์โมนอีสโทรเจนและยาเคมีบำบัดมาก่อนด้วย อะบีมาซิคลิบออกฤทธิ์ค่อนข้างจำเพาะต่อการยับยั้ง CDK4/6 แต่หากใช้ในความเข้มข้นที่สูงขึ้นยาสามารถออกฤทธิ์ยับยั้ง CDK9 ได้เช่นกัน49 การศึกษาคุณลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาอะบีมาซิคลิบในสัตว์ทดลอง พบว่ายาสามารถแพร่ผ่านเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลางดีกว่ายาต้าน CDK4/6 อีกสองชนิด50 จากข้อมูลการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 1 พบว่ามีความปลอดภัย51 จึงมีการศึกษา MONARCH-1 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2 ทำการศึกษาผลของการใช้อะบีมาซิคลิบเป็นยาเดี่ยวในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนแต่ไม่มีการแสดงออกของ HER2 จำนวน 132 ราย โดยไม่จำกัดว่าผู้ป่วยเคยได้รับการรักษาด้วยยาต้านฮอร์โมนหรือยาเคมีบำบัดมาก่อนหรือไม่ ผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยร้อยละ 19.7 มีการตอบสนองต่อยา (ช่วงความเชื่อมั่นร้อยละ 95: 13.3-27.5) และผู้ป่วยร้อยละ 42.4 ได้ประโยชน์ทางคลินิกจากการรักษา (เช่น ก้อนมะเร็งมีขนาดเล็กลงหรือไม่มีการขยายขนาดของก้อนมะเร็ง หรือหยุดการดำเนินโรค) โดยมีค่ามัธยฐานระยะเวลารอดชีพที่ปลอดจากการดำเนินโรค 6 เดือน และค่ามัธยฐานของระยะเวลารอดชีพโดยรวม 17.7 เดือน52

การศึกษา MONARCH-2 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 3 ทำการศึกษาประสิทธิภาพของการใช้ยาอะบีมาซิคลิบร่วมกับยาฟูลเวสแทรนต์ โดยเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาฟูลเวสแทรนต์ร่วมกับยาหลอกในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนและไม่มีการแสดงออกของ HER2 จำนวน 669 ราย พบว่าผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้รับอะบีมาซิคลิบร่วมกับยาฟูลเวสแทรนต์มีค่ามัธยฐานของระยะเวลารอดชีพที่ปลอดจากการดำเนินโรคมากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาฟูลเวสแทรนต์ร่วมกับยาหลอกเป็นระยะเวลา 16.4 และ 9.3 เดือนตามลำดับ (p < 0.001) จากการศึกษานี้ทำให้องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาประกาศรับรองให้ใช้ยาอะมิบาซิคลิบร่วมกับฟูลเวสแทรนต์ในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมพร้อมกันกับการรับรองให้ใช้อะบีมาซิคลิบเป็นยาเดี่ยวซึ่งเป็นผลจากการศึกษาของโครงการ MONARCH-1 ในเดือนกันยายน ค.ศ. 201753

นอกจากนี้การศึกษา MONARCH-3 ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ได้มีการศึกษาประสิทธิภาพของการใช้ยาอะมิบาซิคลิบร่วมกับยาอะนาสโทรโซล (anastrozole) ซึ่งเป็นยาในกลุ่มยาต้านเอนไซม์อะโรมาเทสเช่นเดียวกับเลโทรโซล เปรียบเทียบกับกลุ่มที่รับยาอะนาสโทรโซลร่วมกับยาหลอก ในผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนและไม่มีการแสดงออกของ HER2 จำนวน 493 ราย พบว่าผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้รับอะบีมาซิคลิบร่วมกับอะนาสโทรโซลมีระยะเวลารอดชีพที่ปลอดการดำเนินโรคนานกว่ากลุ่มที่ได้รับอะนาสโทรโซลร่วมกับยาหลอกเกือบสองเท่า (28.18 เดือน และ 14.76 เดือนตามลำดับ, p = 0.000002) ผลจากการศึกษานี้ทำให้องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาประกาศรับรองใช้อะบีมาซิคลิบร่วมกับยาในกลุ่มยาต้านเอนไซม์อะโรมาเทสในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 201854,55

 

ผลข้างเคียงจากการใช้ยาต้าน CDK4/6

            เนื่องจากยาต้าน CDK4/6 มีความจำเพาะต่อโปรตีนเป้าหมาย ดังนั้นการใช้ยารักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมจึงมีความปลอดภัยสูง จากการศึกษาทางคลินิกพบว่าผลข้างเคียงจากการใช้ยาที่พบได้มากที่สุดในผู้ที่ใช้พาลโบซิคลิบและไรโบซิคลิบ คือ ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ (neutropenia) และภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ (leucopenia) และยังมีภาวะโลหิตจาง อาการเหนื่อยเพลียและวิงเวียนในผู้ป่วยบางราย ทั้งนี้ผลข้างเคียงเหล่านี้มาจากการที่เอนไซม์ CDK4/6 มีความสำคัญต่อการสร้างเม็ดเลือดชนิดต่าง ๆ และส่วนใหญ่ของผู้ที่มีภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลหรือลิมโฟไซต์ต่ำจะไม่ปรากฏภาวะไข้จากเหตุนิวโทรฟิลในเลือดต่ำ (febrile neutropenia) นอกจากนี้ภาวะและอาการเหล่านี้สามารถกลับคืนสู่ภาวะปกติได้เมื่อหยุดใช้ยา ดังนั้นจึงมีแนวทางการบริหารยาโดยให้ผู้ป่วยรับยาต่อเนื่องเป็นเวลา 3 สัปดาห์และหยุดยา 1 สัปดาห์ต่อหนึ่งรอบการรักษา 4 สัปดาห์ ซึ่งพบว่าช่วยลดผลข้างเคียงจากยาลงมาในระดับที่ยอมรับได้ และคุณภาพชีวิตโดยรวมของผู้ป่วยดีขึ้นกว่าการเจ็บป่วยด้วยโรคมะเร็ง44, 47, 56

          จากรายงานการศึกษาทางคลินิกของยาอะบีมาซิคลิบ พบว่ายามีผลต่อระบบโลหิตน้อยกว่าพาลโบซิคลิบและไรโบซิคลิบ จึงสามารถใช้ยาได้ต่อเนื่องโดยไม่ต้องหยุดยาเป็นรอบ ๆ อย่างไรก็ตามผลข้างเคียงที่พบได้มากที่สุดจากการใช้ยาอะบีมาซิคลิบคือภาวะถ่ายเหลวหรือท้องเสีย ซึ่งมักจะดีขึ้นหลังจากใช้ยาไประยะหนึ่ง นอกจากนี้ผลข้างเคียงอื่น ๆ ที่อาจพบได้ ได้แก่ ภาวะอ่อนเพลีย คลื่นไส้ อาเจียน ซึ่งส่วนใหญ่มีความรุนแรงน้อย และมีผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยเล็กน้อยเมื่อเทียบกับความทุกข์ทรมานจากโรคมะเร็ง52

           

การใช้ยาต้าน CDK4/6 ในประเทศไทย

            ปัจจุบันประเทศไทยมียาต้าน CDK4/6 ที่ขึ้นทะเบียนตำรับยากับสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา 2 ชนิด ได้แก่ พาลโบซิคลิบ (ขึ้นทะเบียนไว้ 3 ขนาด) และไรโบซิคลิบ (ขึ้นทะเบียนไว้ 2 ขนาด)57 โดยมีข้อบ่งใช้เหมือนกัน คือ ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่หมดประจำเดือนแล้ว และมะเร็งมีการแสดงออกของตัวรับฮอร์โมนและไม่มีการแสดงออกของ HER2 โดยใช้ร่วมกับยาต้านเอนไซม์อะโรมาเทสหรือยาฟูลเวสแทรนต์ นอกจากนี้กรมบัญชีกลางยังอนุมัติให้การใช้ยาไรโบซิคลิบอยู่ภายใต้สวัสดิการการรักษาพยาบาลระบบเบิกจ่ายตรง ซึ่งต้องอยู่ภายใต้ดุลพินิจของแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านอายุรศาสตร์มะเร็งวิทยาและเป็นไปตามข้อบ่งใช้ตามหลักวิชาการ ซึ่งจะช่วยให้ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมในประเทศไทยมีโอกาสในการเข้าถึงการรักษาและช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยได้มากขึ้น58 อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันยังไม่มีรายงานอย่างเป็นทางการของการศึกษาทางคลินิกในด้านประสิทธิภาพของยาทั้งสองชนิดที่จำเพาะกับประชากรชาวไทย ทั้งนี้เนื่องจากยาชนิดนี้ยังเป็นยาใหม่ ซึ่งอาจจะต้องใช้เวลาในการเก็บรวบรวมข้อมูลผลการใช้ยาในผู้ป่วยไทยให้เพียงพอต่อการวิเคราะห์

แนวโน้มและทิศทางการพัฒนาการรักษาในอนาคต

ถึงแม้ว่ายาต้าน CDK4/6 ทั้ง 3 ชนิด จะได้ผลดีต่อการรักษาโรคมะเร็งเต้านม แต่อาจมีข้อจำกัดหลายประการ เช่น ยามีประสิทธิภาพดีในผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของโปรตีน Rb ที่ปกติ และอาจไม่ได้ผลในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่ไม่มีการแสดงออก Rb ซึ่งมักจะพบในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิดที่ไม่มีการแสดงออกของโปรตีนตัวรับฮอร์โมนเพศ (อีสโทรเจนและโพรเจสเทอโรน) และไม่มีการแสดงออกของ HER2 (triple negative breast cancer)36, 37 และเนื่องจากการออกฤทธิ์ต้าน CDK4/6 ทำให้เกิดการยับยั้งวัฏจักรเซลล์ส่งผลให้เซลล์หยุดการแบ่งตัวแต่ไม่ได้ทำให้เซลล์ตาย ดังนั้นเซลล์มะเร็งจึงมีโอกาสดื้อยาสูง จากการศึกษาทางคลินิกพบว่าแม้ว่ายาจะได้ผลดีในการเพิ่มระยะรอดชีพของผู้ป่วย แต่ในระยะยาวพบว่าผู้ป่วยบางรายเกิดการดื้อต่อการรักษาและเกิดการดำเนินโรคของมะเร็งในที่สุด การศึกษากลไกการดื้อยาในระดับห้องปฏิบัติการพบว่าเซลล์มะเร็งมีกลไกดื้อยาที่อาจส่งผลต่อการรักษาได้หลายกลไก เช่น การกลายพันธุ์ของโปรตีน Rb59 การแสดงออกของโปรตีน cyclin D1 ที่มากขึ้นหรือการแสดงออกของ CDK4/6 เพิ่มสูงขึ้น60, 61 หรือมีการทำงานของ CDK ชนิดอื่นขึ้นมาทดแทน62 เป็นต้น ดังนั้นแนวโน้มและทิศทางในการศึกษาวิจัยในอนาคต จึงเป็นไปในทิศทางการพัฒนายาหรือการหายาร่วมที่สามารถทำให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็งหลังจากได้รับยาหรือสามารถใช้ในเซลล์มะเร็งเต้านมได้ทุกกลุ่ม ตลอดจนการยับยั้งกลไกการเกิดภาวะดื้อยาในภายหลัง (acquired drug resistance) การลดผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วย ซึ่งเป็นเป้าหมายสำคัญประการหนึ่งที่จะทำให้ผู้ป่วยไม่เพียงมีชีวิตที่ยืนยาวขึ้นแต่มีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้นควบคู่กันไปด้วย

 

สรุป

            การศึกษากลไกระดับชีวโมเลกุลของวัฏจักรเซลล์ในเซลล์มะเร็งเต้านมนำไปสู่การค้นพบและทดลองใช้ยาต้าน CDK4/6 ที่พบว่ามีประสิทธิภาพสูงในการยับยั้งการแบ่งเซลล์มะเร็งเต้านมในระดับปรีคลินิกและเกิดการถ่ายทอดทางวิชาการจนนำไปสู่การพัฒนายาที่สามารถใช้ศึกษาเชิงคลินิกและนำมาใช้รักษาในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมให้มีระยะเวลารอดชีพที่ยาวนานขึ้นและมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น แม้ว่าประสิทธิภาพการรักษามะเร็งเต้านมด้วยยาในกลุ่มนี้ให้ผลในระดับเป็นที่น่าพอใจ แต่ก็ยังคงมีข้อจำกัดในการใช้ยา อาทิ ยามีประสิทธิภาพดีเฉพาะมะเร็งเต้านมบางชนิด ผู้ป่วยบางรายได้รับผลข้างเคียงและในระยะยาวผู้ป่วยบางรายมีการดื้อต่อยารักษาและนำไปสู่การดำเนินโรคอีกครั้ง ดังนั้นแม้ว่ายาทั้งสามชนิดจะได้รับการรับรองให้ใช้ในเวชปฏิบัติแต่กระบวนการศึกษาค้นคว้าและวิจัยยังคงมีอย่างต่อเนื่องเพื่อให้เกิดประสิทธิภาพสูงสุดในการรักษาผู้ป่วยมะเร็ง และขยายผลการศึกษาวิจัยการใช้ยากลุ่มนี้ในมะเร็งชนิดอื่นต่อไป

 

กิตติกรรมประกาศ

          บทฟื้นฟูวิชาการนี้เป็นส่วนหนึ่งของการฝึกอบรมในระหว่างที่ ดร. นพ. จารุพงษ์  แสงบุญมี ได้รับพระราชทานทุนเยาวชนรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล ประจำปี 2561 จากมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล ในพระบรมราชูปถัมภ์ เพื่อไปฝึกอบรมและวิจัยด้านชีววิทยาโมเลกุลของมะเร็งเต้านม ภายใต้การดูแลของ Professor Peter Sicinski, M.D., Ph.D. ณ สถาบันมะเร็งดานา-ฟาร์เบอร์ และภาควิชาพันธุศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด ประเทศสหรัฐอเมริกา

 

บรรณานุกรม

1.       Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70.

2.       Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144: 646-674.

3.       Singh D, Attri BK, Gill RK, Bariwal J. Review on EGFR Inhibitors: Critical Updates. Mini Rev Med Chem 2016; 16: 1134-1166.

4.       Liu L, Michowski W, Inuzuka H, Shimizu K, Nihira NT, Chick JM, et al. G1 cyclins link proliferation, pluripotency and differentiation of embryonic stem cells. Nat Cell Biol 2017; 19: 177-188.

5.       Liu L, Michowski W, Kolodziejczyk A, Sicinski P. The cell cycle in stem cell proliferation, pluripotency and differentiation. Nat Cell Biol 2019; 21: 1060-1067.

6.       Lipsick J. A History of Cancer Research: Tumor Suppressor Genes. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020; 12: a035907. 

7.       Otto T, Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2017; 17: 93-115.

8.       Kwapisz D. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer: palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. Breast Cancer Res Treat 2017; 166: 41-54.

9.       Eggersmann TK, Degenhardt T, Gluz O, Wuerstlein R, Harbeck N. CDK4/6 Inhibitors Expand the Therapeutic Options in Breast Cancer: Palbociclib, Ribociclib and Abemaciclib. BioDrugs 2019; 33: 125-135.

10.     Chen Z, Xu L, Shi W, Zeng F, Zhuo R, Hao X, et al. Trends of female and male breast cancer incidence at the global, regional, and national levels, 1990-2017. Breast Cancer Res Treat 2020.

11.     สถาบันมะเร็งแห่งชาติ. ทะเบียนมะเร็งระดับโรงพยาบาล พ.ศ. 2561. กรุงเทพมหานคร: บริษัท นิวธรรมดาการพิมพ์ (ประเทศไทย) จำกัด, 2562.

12.     Martin P, Bartlett NL, Blum KA, Park S, Maddocks K, Ruan J, et al. A phase 1 trial of ibrutinib plus palbociclib in previously treated mantle cell lymphoma. Blood 2019; 133: 1201-1204.

13.     Whittaker S, Madani D, Joshi S, Chung SA, Johns T, Day B, et al. Combination of palbociclib and radiotherapy for glioblastoma. Cell Death Discov 2017; 3: 17033.

14.     Sittithumcharee G, Suppramote O, Vaeteewoottacharn K, Sirisuksakun C, Jamnongsong S, Laphanuwat P, et al. Dependency of Cholangiocarcinoma on Cyclin D-Dependent Kinase Activity. Hepatology 2019; 70: 1614-1630.

15.     John RR, Malathi N, Ravindran C, Anandan S. Mini review: Multifaceted role played by cyclin D1 in tumor behavior. Indian J Dent Res 2017; 28: 187-192.

16.     Dickson C, Fantl V, Gillett C, Brookes S, Bartek J, Smith R, et al. Amplification of chromosome band 11q13 and a role for cyclin D1 in human breast cancer. Cancer Lett 1995; 90: 43-50.

17.     Bartkova J, Lukas J, Muller H, Lutzhoft D, Strauss M, Bartek J. Cyclin D1 protein expression and function in human breast cancer. Int J Cancer 1994; 57: 353-361.

18.     Gillett C, Fantl V, Smith R, Fisher C, Bartek J, Dickson C, et al. Amplification and overexpression of cyclin D1 in breast cancer detected by immunohistochemical staining. Cancer Res 1994; 54: 1812-7.

19.     McIntosh GG, Anderson JJ, Milton I, Steward M, Parr AH, Thomas MD, et al. Determination of the prognostic value of cyclin D1 overexpression in breast cancer. Oncogene. 1995;11:885-91.

20.     Yu Q, Geng Y, Sicinski P. Specific protection against breast cancers by cyclin D1 ablation. Nature 2001; 411: 1017-1021.

21.     Yu Q, Sicinska E, Geng Y, Ahnstrom M, Zagozdzon A, Kong Y, et al. Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer. Cancer Cell 2006; 9: 23-32.

22.     Anders L, Ke N, Hydbring P, Choi YJ, Widlund HR, Chick JM, et al. A systematic screen for CDK4/6 substrates links FOXM1 phosphorylation to senescence suppression in cancer cells. Cancer Cell 2011; 20: 620-634.

23.     Carthon BC, Neumann CA, Das M, Pawlyk B, Li T, Geng Y, et al. Genetic replacement of cyclin D1 function in mouse development by cyclin D2. Mol Cell Biol 2005; 25: 1081-1088.

24.     Ciemerych MA, Kenney AM, Sicinska E, Kalaszczynska I, Bronson RT, Rowitch DH, et al. Development of mice expressing a single D-type cyclin. Genes Dev 2002; 16: 3277-3289.

25.     Sicinska E, Aifantis I, Le Cam L, Swat W, Borowski C, Yu Q, et al. Requirement for cyclin D3 in lymphocyte development and T cell leukemias. Cancer Cell 2003; 4: 451-461.

26.     Landis MW, Pawlyk BS, Li T, Sicinski P, Hinds PW. Cyclin D1-dependent kinase activity in murine development and mammary tumorigenesis. Cancer Cell 2006; 9: 13-22.

27.     Choi YJ, Li X, Hydbring P, Sanda T, Stefano J, Christie AL, et al. The requirement for cyclin D function in tumor maintenance. Cancer Cell 2012; 22: 438-451.

28.     Hydbring P, Malumbres M, Sicinski P. Non-canonical functions of cell cycle cyclins and cyclin-dependent kinases. Nat Rev Mol Cell Biol 2016; 17: 280-292.

29.     Wang H, Nicolay BN, Chick JM, Gao X, Geng Y, Ren H, et al. The metabolic function of cyclin D3-CDK6 kinase in cancer cell survival. Nature 2017; 546: 426-430.

30.     Senderowicz AM. Flavopiridol: the first cyclin-dependent kinase inhibitor in human clinical trials. Invest New Drugs 1999; 17: 313-320.

31.     Bisol Â, de Campos PS, Lamers ML. Flavonoids as anticancer therapies: A systematic review of clinical trials. Phytotherapy Research.n/a.

32.     Toogood PL, Harvey PJ, Repine JT, Sheehan DJ, VanderWel SN, Zhou H, et al. Discovery of a potent and selective inhibitor of cyclin-dependent kinase 4/6. J Med Chem 2005; 48: 2388-2406.

33.     Fry DW, Harvey PJ, Keller PR, Elliott WL, Meade M, Trachet E, et al. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther 2004; 3: 1427-1438.

34.     Niu Y, Xu J, Sun T. Cyclin-Dependent Kinases 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Current Status, Resistance, and Combination Strategies. J Cancer 2019; 10: 5504-5517.

35.     Finn RS, Dering J, Conklin D, Kalous O, Cohen DJ, Desai AJ, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res 2009; 11: R77.

36.     Guarducci C, Bonechi M, Boccalini G, Benelli M, Risi E, Di Leo A, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer and Potential Biomarkers of Response. Breast Care (Basel) 2017; 12: 304-308.

37.     Bosco EE, Knudsen ES. RB in breast cancer: at the crossroads of tumorigenesis and treatment. Cell Cycle 2007; 6: 667-671.

38.     Dhillon S. Palbociclib: first global approval. Drugs 2015; 75: 543-551.

39.     Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 25-35.

40.     Malorni L, Curigliano G, Minisini AM, Cinieri S, Tondini CA, D'Hollander K, et al. Palbociclib as single agent or in combination with the endocrine therapy received before disease progression for estrogen receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: TREnd trial. Ann Oncol 2018; 29: 1748-1754.

41.     Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1925-1936.

42.     Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda N, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 425-439.

43.     Loibl S, Turner NC, Ro J, Cristofanilli M, Iwata H, Im SA, et al. Palbociclib Combined with Fulvestrant in Premenopausal Women with Advanced Breast Cancer and Prior Progression on Endocrine Therapy: PALOMA-3 Results. Oncologist 2017; 22: 1028-1038.

44.     Infante JR, Cassier PA, Gerecitano JF, Witteveen PO, Chugh R, Ribrag V, et al. A Phase I Study of the Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Ribociclib (LEE011) in Patients with Advanced Solid Tumors and Lymphomas. Clin Cancer Res 2016; 22: 5696-5705.

45.     Curigliano G, Gomez Pardo P, Meric-Bernstam F, Conte P, Lolkema MP, Beck JT, et al. Ribociclib plus letrozole in early breast cancer: A presurgical, window-of-opportunity study. Breast 2016; 28: 191-198.

46.     Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.

47.     Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; 36: 2465-2472.

48.     Tripathy D, Im SA, Colleoni M, Franke F, Bardia A, Harbeck N, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 904-915.

49.     Torres-Guzman R, Calsina B, Hermoso A, Baquero C, Alvarez B, Amat J, et al. Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget 2017; 8: 69493-69507.

50.     Raub TJ, Wishart GN, Kulanthaivel P, Staton BA, Ajamie RT, Sawada GA, et al. Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 and CDK6 Inhibitors and the Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition in Combination with Temozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. Drug Metab Dispos 2015; 43: 1360-1371.

51.     Tate SC, Sykes AK, Kulanthaivel P, Chan EM, Turner PK, Cronier DM. A Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Abemaciclib in a Phase I Clinical Trial in Cancer Patients. Clin Pharmacokinet 2018; 57: 335-344.

52.     Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, Cortes J, Dieras V, Patt D, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR(+)/HER2(-) Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 2017; 23: 5218-5224.

53.     Sledge GW, Jr., Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017; 35: 2875-2884.

54.     Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35: 3638-3646.

55.     Johnston S, Martin M, Di Leo A, Im SA, Awada A, Forrester T, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer 2019; 5: 5.

56.     Harbeck N, Iyer S, Turner N, Cristofanilli M, Ro J, Andre F, et al. Quality of life with palbociclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Ann Oncol 2016; 27: 1047-1054.

57.     สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา. ระบบค้นหาข้อมูลผลิตภัณฑ์ยา. [เข้าถึงข้อมูลเมื่อวันที่ 27 มีนาคม 2563]. Available from: http://pertento.fda.moph.go.th/FDA_SEARCH_DRUG/SEARCH_DRUG/FRM_SEARCH_DRUG.aspx.

58.     กรมบัญชีกลาง. แนวทางการกำกับการเบิกจ่ายยา Ribociclib ในโรคมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย ชนิด postmenopausal hormone receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer. [เข้าถึงข้อมูลเมื่อวันที่ 27 มีนาคม 2563]. Available from: http://www.thethaicancer.com/PDF/Drug/OCPAprotocol/62-07-12_%E0%B8%A7340/Ribociclib_Breast.pdf.

59.     Herrera-Abreu MT, Palafox M, Asghar U, Rivas MA, Cutts RJ, Garcia-Murillas I, et al. Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancer Res 2016; 76: 2301-2313.

60.     Patel P, Asbach B, Shteyn E, Gomez C, Coltoff A, Bhuyan S, et al. Brk/Protein tyrosine kinase 6 phosphorylates p27KIP1, regulating the activity of cyclin D-cyclin-dependent kinase 4. Mol Cell Biol 2015; 35: 1506-1522.

61.     Yang C, Li Z, Bhatt T, Dickler M, Giri D, Scaltriti M, et al. Acquired CDK6 amplification promotes breast cancer resistance to CDK4/6 inhibitors and loss of ER signaling and dependence. Oncogene 2017; 36: 2255-2264.

62.     Patel P, Tsiperson V, Gottesman SRS, Somma J, Blain SW. Dual Inhibition of CDK4 and CDK2 via Targeting p27 Tyrosine Phosphorylation Induces a Potent and Durable Response in Breast Cancer Cells. Mol Cancer Res 2018; 16: 361-377.

 

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0