Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

The Pharmacology and Pharmacogeneticsof Imatinib in Chronic Myeloid LeukemiaTherapy

เภสัชวิทยาและเภสัชพันธุศาสตร์ของยา imatinib ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดมัยอีลอยด์

Nitsupa Wattanachai (นิตย์สุภา วัฒนชัย) 1




ยา imatinib เป็นยายับยั้งไทโรซีนไคเนส (tyrosine kinase inhibitor) โดยใช้เป็นยาหลักในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดมัยอีลอยด์ (chronic myeloid leukemia; CML) ถึงแม้ยา imatinib มีประสิทธิภาพดีในการรักษา CML ที่มีการแสดงออกของโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย อย่างไรก็ตามพบว่ามีผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษามีหลายการศึกษาที่แสดงถึงปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยา imatinib ในผู้ป่วย CML ซึ่งเกี่ยวข้องกับยีนที่เป็นตัวขนส่งยาและเอนไซม์ที่เปลี่ยนแปลงยา imatinib ได้แก่ ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ATP-binding cassette transporter subfamily B member 1 (ABCB1), ยีน ATP-binding cassette transporter subfamily G member 2 (ABCG2), ยีน organic cation transporters 1 (OCT1) และ ยีน cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) อย่างไรก็ตามผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีนดังกล่าวข้างต้นยังคงมีข้อขัดแย้ง ซึ่งในบทความนี้มุ่งเน้นประมวลองค์ความรู้ที่เกี่ยวข้องกับเภสัชวิทยาของยา imatinib ซึ่งได้แก่ กลไกการออกฤทธิ์ เภสัชจลนศาสตร์อันตรกิริยาระหว่างยา imatinib และยาอื่นที่ใช้ร่วม อาการไม่พึงประสงค์ และกลไกการดื้อยา imatinib นอกจากนี้ยังได้กล่าวถึงการศึกษาทางเภสัชพันธุศาสตร์ของยา imatinib ซึ่งข้อมูลดังกล่าวจะเป็นประโยชน์สำหรับบุคคลากรทางการแพทย์เพื่อให้การรักษาด้วยยา imatinib เกิดประสิทธิผลและความปลอดภัยมากยิ่งขึ้น

 

Imatinib, a tyrosine kinase inhibitor, is considered as the first line drug for treatment of chronic myeloid leukemia(CML). Imatinib is highly effective therapy for Philadelphia chromosome positive CML. However,a proportion of patients do not respond well to imatinib therapy. Several studies have attempted to identify genetic factors associated with imatinib responses in CML patients involving drug transporter and imatinib metabolizing enzyme genes such as ATP-binding cassette transporter subfamily B member 1 (ABCB1), ATP-binding cassette transporter subfamily G member 2 (ABCG2),organic cation transporters1(OCT1), and cytochrome P450 3A5 (CYP3A5). The effects of these genetic polymorphisms, however, are still controversial. This review focuses on gathering the knowledge about the pharmacology of imatinib including mechasnism of action, pharmacokinetics, drug interactions, adverse drug reactions, and mechanisms of imatinib resistance. Additionally, the pharmacogenetics studies of imatinib are also reviewed. This informationis useful for medical/professional staffs in improving the efficacy and safety of imatinib therapy.

บทนำ

ยา imatinib mysylate หรือยา imatinib มีชื่อการค้าคือ gleevecÒซึ่งเป็นยารับประทานที่ได้การรับรองจากองค์การอาหารและยาเป็นตัวแรกในกลุ่มยายับยั้งไทโรซีนไคเนส (tyrosine kinase inhibitors; TKI) เพื่อใช้เป็นยาหลักในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดมัยอีลอยด์ (chronic myeloid leukemia; CML)1ซึ่ง CML พบประมาณร้อยละ 15ของมะเร็งเม็ดเลือดขาวในผู้ใหญ่ โดย CML เป็นผลมาจากการแลกเปลี่ยนชิ้นส่วนกันของแขนข้างยาวของโครโมโซมคู่ที่ 9 และ 22ซึ่งเรียกว่าโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย (Philadelphia chromosome; Ph) โดยการเกิดโครโมโซมฟิลาเดลเฟียมีผลทำให้เกิดการรวมตัวของยีน Breakpoint cluster region –Abelson leukemia (BCR-ABL)ซึ่งเป็นยีนลูกผสม (fusion gene)2และส่งผลให้เกิดการสร้างBCR-ABLoncoprotein ซึ่งเป็นโปรตีนลูกผสม (fusion protein) โดยโปรตีนดังกล่าวมีบทบาทสำคัญในการเกิด CML เนื่องจากBCR-ABL oncoprotein มีผลกระตุ้นการเจริญเติบโต (growth promotion) การเปลี่ยนแปลง (differentiation) การดื้อต่อการตายแบบ apoptosis และการซ่อมแซมดีเอ็นเอ (DNA repair) ของเซลล์มะเร็ง CML3

นอกจากนี้ยา imatinib ยังใช้ในการรักษาโรคมะเร็งของเนื้อเยื่อในระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal stromal tumor; GIST)4 อีกด้วยถึงแม้ยา imatinib มีประสิทธิภาพในการรักษาดี อย่างไรก็ตามยังคงพบว่ามีผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษา (therapeutic response) หรือดื้อ (resistance) ต่อการรักษาด้วยยา imatinib โดยกลไกการดื้อยา imatinib แบ่งเป็น 2 กลไก ได้แก่ กลไกที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมิวเทชั่นที่ไม่อิสระต่อยีน BCR-ABL และกลไกที่เป็นอิสระต่อยีน BCR-ABLมีการศึกษาถึงปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยา imatinib ในผู้ป่วย CML ผ่านกลไกที่เป็นอิสระต่อยีน BCR-ABL เช่น ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ATP-binding cassettetransporter subfamily B member 1 (ABCB1), ยีน ATP-binding cassette transportersubfamily G member 2 (ABCG2), ยีน organic cation transporters1 (OCT1) และ ยีน cytochrome P450 3A5 (CYP3A5)5 ซึ่งการทบทวนวรรณกรรมนี้ได้ประมวลองค์ความรู้ที่เกี่ยวข้องกับเภสัชวิทยาและเภสัชพันธุศาสตร์ของยา imatinib เพื่อให้เกิดองค์ความรู้ที่จะนำไปใช้ในการรักษา CML ด้วยยา imatinib ซึ่งจะทำให้เกิดประสิทธิผลและความปลอดภัยมากยิ่งขึ้น

กลไกการออกฤทธิ์ของยา imatinib

ยา imatinib เข้าจับที่ตำแหน่ง ATP binding site ในส่วนไทโรซีนไคเนส (tyrosine kinase) ของ BCR-ABLoncoprotein จึงป้องกันการเกิดกระบวนการฟอสโฟรีเลชั่น (phosphorylation) และการส่งสัญญาณต่อ (downstream signaling pathways) ซึ่งส่งผลให้ยับยั้งกระบวนการเกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาว (leukemogenesis)6 (รูปที่ 1)

 

รูปที่ 1 กลไกการออกฤทธิ์ของยา imatinib (ดัดแปลงจาก Druker BJ., 2008)7

 

เภสัชจลนศาสตร์ของยา imatinib

การดูดซึม

ยา imatinib ดูดซึมผ่านทางเดินอาหารได้อย่างรวดเร็วและสมบูรณ์ โดยมีค่าระยะเวลาที่ความเข้มข้นของยาสูงสุดในเลือด 1-2 ชั่วโมงหลังจากรับประทานยา8

การกระจายตัว

ยา imatinib จับกับโปรตีนในพลาสมา a1-acid glycoprotein ได้ดี (~ร้อยละ 90-96)9 มีค่าปริมาตรการกระจายตัว (volume of distribution) เฉลี่ย 366 ลิตร8

การเปลี่ยนแปลงยาหรือเมแทบอลิซึม

ยา imatinib ถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับด้วยเอนไซม์ CYP3A4 และ/หรือ CYP3A5 เป็นหลักได้เมแทบอไลต์หลักที่ออกฤทธิ์คือ N-desmethylimatinib (รูปที่ 2) ซึ่งมีการศึกษาในหลอดทดลองว่ามีความแรงในการออกฤทธิ์เทียบเท่ากับ imatinibนอกจากนี้แล้วยา imatinib ยังถูกเปลี่ยนแปลงด้วยเอนไซม์ CYPs อื่นซึ่งมีบทบาทรอง เช่น CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, และ CYP2C19 ได้เมแทบอไลต์ที่ไม่ออกฤทธิ์10 (รูปที่ 2) 

การกำจัดยา

ยา imatinib และเมแทบอไลต์ถูกกำจัดทางน้ำดีและอุจจาระเป็นหลัก8, 10 โดยยา imatinib มีค่าครึ่งชีวิตเฉลี่ย 13.5 ชั่วโมง8

 

รูปที่ 2 กลไกการออกฤทธิ์และกระบวนการเมแทบอลิซึมของยา imatinib (ดัดแปลงจาก Chen et al., 2016)11

 

อันตรกิริยาระหว่างยา imatinib และยาที่ใช้ร่วมอื่น ๆ

            ยา imatinib ถูกเปลี่ยนแปลงให้อยู่ในรูปเมแทบอไลต์หลักที่ออกฤทธิ์คือ N-desmethyl imatinib ด้วยเอนไซม์ CYP3A4 (รูปที่ 2) ดังนั้นเมื่อผู้ป่วยที่ใช้ยา imatinib ร่วมกับยาอื่นที่มีผลยับยั้งหรือเหนี่ยวนำการทำงานของเอนไซม์ CYP3A4 จึงส่งผลต่อระดับยา imatinib ในกระแสเลือดดังแสดงในตารางที่ 112และเนื่องจากยา imatinib สามารถถูกขนส่งด้วยตัวขนส่งยา (drug transporter) เช่น P-glycoprotein (P-gp) ซึ่งเป็นตัวขนส่งยาหรือสารออกนอกเซลล์ (efflux drug transporter) (รูปที่ 2), OCT1 ซึ่งเป็นตัวขนส่งสารหรือยาเข้าเซลล์ (influx transporter) (รูปที่ 2) ในทำนองเดียวกับเอนไซม์ CYP3A4 หากผู้ป่วยที่ใช้ยา imatinib ร่วมกับยาอื่นที่มีผลยับยั้งการทำงานของ P-gp หรือ OCT1 จึงส่งผลให้ระดับยา imatinib ในกระแสเลือดเปลี่ยนแปลงไปดังแสดงในตารางที่ 1

 

ตารางที่ 1อันตรกิริยาระหว่างยา imatinib และยาที่ใช้ร่วมอื่น ๆ12

ยาที่เกิดอันตรกิริยากับยา imatinib

กลไก

ผลที่เกิดขึ้น

Antiarrhythmic drugs

- Amiodarone

Azoles

- Fluconazole, Ketoconazole, Itraconazole, Voriconazol

Calcium channel blockers

- Verapamil

Macrolides

- Erythromycin, Clarithromycin

ยับยั้งการทำงานของ CYP3A4 และ P-gp

เพิ่มระดับยา imatinib ในกระแสเลือด

Thyroid therapy

- Levothyroxine

ยับยั้งการทำงานของ CYP3A4

เพิ่มระดับยา imatinib ในกระแสเลือด

Antimycobacterials

- Rifampicin13

เหนี่ยวนำการทำงานของ CYP3A4

ลดระดับยา imatinib ในกระแสเลือด

Proton pump inhibitors

- Omeprazole, Esomeprazole, Pantoprazole

Benzodiazepines

- Midazolam

Quinolones

- Levofloxacin

ยับยั้งการทำงานของ P-gp

เพิ่มระดับยา imatinib ในกระแสเลือด

Antiarrhythmic drugs

- Quinidine

Benzodiazepines

- Midazolam

H2-antagonists

- Ranitidine

Quinolones

- Levofloxacin

ยับยั้งการทำงานของ OCT-1

ลดระดับยา imatinib ภายในเซลล์ (intracellular exposure)

 

อาการไม่พึงประสงค์

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยคืออาการไม่พึงประสงค์ทางระบบเลือด (hematological toxicity) เช่น เกล็ดเลือดต่ำ (thrombocytopenia) เม็ดเลือดขาวต่ำ (leukopenia) โลหิตจาง (anemia) อาการไม่พึงประสงค์ระบบอื่นเช่น ปวดกล้ามเนื้อ (myalgia)14

การตอบสนองต่อยา imatinib15, 16

แบ่งได้ 3 ประเภท ซึ่งการตอบสนองต่อยา imatinib ดังกล่าวต้องคงอยู่เป็นเวลาอย่างน้อย 4 สัปดาห์ติดต่อกัน

1. การตอบสนองระดับโครโมโซม (cytogenetic response)แบ่งได้หลายประเภทดังนี้

1.1 Complete cytogenetic response (CCyR) คือ ไม่มี Phpositive metaphases

1.2 Partial cytogenetic response (PCyR) คือ มี Ph positive metaphases 1-35%

1.3 Major cytogenetic response (MCyR) คือ มีทั้ง complete และ partial cytogenetic responses หรือมี Ph metaphases0%-35%

1.4 Minor cytogenetic response (mCyR) คือ มี Ph positive metaphases 36-65%

1.5 Minimal cytogenetic response (minCyR) คือ มี Ph positive metaphases66-95%

1.6 No cytogenetic response(noCyR) คือ มี Ph positive cells metaphasesมากกว่า 95%

2. การตอบสนองระดับอณู (molecular response) แบ่งได้ 2 ประเภทดังนี้

2.1 Complete molecular response (CMR) คือ ตรวจไม่พบ BCR-ABL mRNA โดยวิธี real-time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR)

2.2 Major molecular response (MMR) คือ มีการลดลงของ BCR-ABL mRNA มากกว่าหรือเท่ากับ 3 log หรือ อัตราส่วนของ BCR-ABL ต่อ ABL (หรือ house keeping genes อื่น) น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.1% IS (International scale)

3. การตอบสนองทางโลหิตวิทยา (hematologic response) แบ่งได้ 2 ประเภทดังนี้

3.1 Complete hematologic response (CHR) คือ จำนวนเม็ดเลือดขาวน้อยกว่า 10x109 เซลล์/ลิตรจำนวนเกล็ดเลือดน้อยกว่า 450x109 เซลล์/ลิตร ไม่พบ blast promyclocyte myelocyte ในเลือด มี basophil ในเลือดน้อยกว่าร้อยละ 5 และไม่พบการแทรกซึมของเซลล์นอกไขกระดูก ตลอดจนตับและม้ามไม่โต

3.2 Partial hematologic response (PHR) เป็นการตอบสนองเช่นเดียวกับ complete hematologic response ยกเว้น พบเซลล์ตัวอ่อนของเม็ดเลือดขาวในเลือด จำนวนเกล็ดเลือดต่ำกว่าร้อยละ 50 ของจำนวนเกล็ดเลือดก่อนเริ่มการรักษา แต่ยังมากกว่า 450x109 เซลล์/ลิตรม้ามยังโต แต่ขนาดเล็กลงเหลือน้อยกว่าร้อยละ 50 ของขนาดก่อนเริ่มการรักษา

 

กลไกการดื้อยา imatinib

แบ่งออกเป็น 2 กลไก ดังนี้

1.   กลไกที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมิวเทชั่นที่ไม่อิสระต่อยีน BCR-ABL(BCR-ABL-dependent mutations)

มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าการเกิดมิวเทชั่นเฉพาะที่ (point mutation) ของ BCR-ABL kinase domain ที่ตำแหน่ง 315T>I มีผลต่อการดื้อต่อยา imatinib ในผู้ป่วย CML17 โดยการเกิดมิวเทชั่นเฉพาะที่ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง BCR-ABLoncoprotein จึงทำให้จับกับยา imatinib ได้ไม่ดี ก่อให้เกิดการดื้อต่อยา imatinib18

2.   กลไกที่เป็นอิสระต่อยีน BCR-ABL (BCR-ABL-independent mechanisms)

ซึ่งกลไกการดื้อยา imatinib ที่เป็นอิสระต่อยีน BCR-ABL ได้แก่ การขนส่งยา imatinib ออกนอกเซลล์ผ่าน P-gp19การลดลงของการขนส่งยา imatinib เข้าเซลล์เนื่องจากการแสดงออกของ OCT1 ลดลง20 ซึ่งจะได้กล่าวในรายละเอียดในหัวข้อต่อไป

ปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยา imatinib

โดยจะขอกล่าวถึงปัจจัยทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับเกิดมิวเทชั่นที่เป็นอิสระต่อยีน BCR-ABL ซึ่งเกี่ยวข้องกับตัวขนส่งยาและเอนไซม์ที่เปลี่ยนแปลงยา imatinib

1.   ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ABCB1ต่อการตอบสนองต่อยา imatinib

ABCB1 หรือ P-gp เป็น drug transporter ที่มีคุณสมบัติเป็นไกลโคโปรตีน (glycoprotein) ซึ่งมีความสำคัญในร่างกาย เนื่องจาก ABCB1 มีหน้าที่ในการขนส่งยาและสารพิษ (xenobiotics) ออกนอกเซลล์ โดย ABCB1 เรียงตัวอยู่ด้านบน (apical) ของเซลล์เนื้อเยื่อบุผิวของลำไส้เล็ก ตับ ไต และ เยื่อหุ้มสมอง ซึ่ง ABCB1 สามารถขนส่งยาต้านมะเร็งได้หลายชนิด ได้แก่ docetaxel, paclitaxel, irinotecan, vincristine, doxorubicin, vinblastine, topotecan, etoposide, และ imatinib21 มีการศึกษาอย่างแพร่หลายถึงภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ABCB1สามตำแหน่งได้แก่ 1236C>T (rs1128503), 2677G>T/A (rs2032582) และ 3435C>T (rs1045642) (ตารางที่ 2) ซึ่งความถี่แอลลีลของยีน ABCB1 ในประชากรเชื้อชาติต่าง ๆ แสดงในตารางที่ 3 มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วย CML ที่มีแฮพโพลไทป์(haplotype) แบบ mutant ของยีน ABCB1 สามตำแหน่งข้างต้น 1236CT/2677GT/3435CT และ1236TT/2677TT/3435TT ส่งผลให้การทำงานของ ABCB1 ลดลง อาจเนื่องมาจากการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง (conformational change) ของ ABCB122นอกจากนั้นมีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยCML ที่มีแฮพโพลไทป์แบบ 1236C/2677G/3435C  เกิดการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ major molecular response ต่ำกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีแฮพโพลไทป์ดังกล่าวอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ23 ซึ่งแฮพโพลไทป์คือกลุ่มของแอลลีลที่อยู่บนโครโมโซมในตำแหน่งใกล้เคียงกันซึ่งสามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมร่วมกันยิ่งกว่านั้นการศึกษานี้ผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบ homozygous mutant TT ของยีน ABCB1 ที่ตำแหน่ง 1236C>T และผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบ homozygousmutant TT หรือ TA ของยีน ABCB1 ที่ตำแหน่ง 2677G>T/A เกิดการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ major molecular response สูงกว่าผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบอื่นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ23 อย่างไรก็ตามบางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ABCB1 ที่ตำแหน่ง 1236C>T, 2677G>T/A และ 3435C>T และการตอบสนองของยา imatinib แบบ major molecular response ในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดมัยอีลอยด์24, 25

 

ตารางที่ 2 ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีนABCB1 และผลกระทบของมิวเทชั่น5

rs number

ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ที่เกิดมิวเทชั่น

ตำแหน่งยีน

ผลกระทบของมิวเทชั่น

การทำงานของABCB122

การตอบสนองต่อยา imatinib

rs1128503

1236C>T

เอกซอน 12

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวเดิม (silent mutation)

ลดลง

ผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์แบบ TT มีตอบสนองต่อยา imatinib แบบ MMR สูงกว่าจีโนไทป์แบบ CT และ CC23บางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ดังกล่าว24, 25

rs2032582

2677G>T/A

เอกซอน 21

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวใหม่ (missense mutation) จาก alanine เป็น threonine หรือ serine (A893T หรือ A893S)

ลดลง

ผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์แบบ TT หรือ TA ตอบสนองต่อยา imatinib แบบ MMR สูงกว่าจีโนไทป์แบบ GG หรือ GT หรือ GA23บางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ดังกล่าว24, 25

rs1045642

3435C>T

เอกซอน 26

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวเดิม (silent mutation)

ลดลง

ผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์แบบ CC หรือ CT มีการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival) สูงกว่าจีโนไทป์ TT26บางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมที่ตำแหน่ง 3435C>T และการตอบสนองของยา imatinib แบบ MMR24, 25

 

ตารางที่ 3 ความถี่แอลลีลของยีน ABCB1 ในประชากรเชื้อชาติต่างๆ21, 27

rs number

ตำแหน่ง

ความถี่แอลลีลของยีน ABCB1

ไทย

เอเชียน

คอเคเชียน

แอฟริกัน-อเมริกัน

rs1128503

1236C>T

0.5988

0.685

0.459

0.209

rs2032582

2677G>T/A

0.3659/0.1097

0.450/0.067

0.464/0.036

0.100/0.005

rs1045642

3435T>A

0.3902

0.400

0.561

0.202

 

1.   ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ABCG2ต่อการตอบสนองต่อยา imatinib

ABCG2 หรือ breast cancer resistance protein (BCRP) เป็นตัวขนส่งยาหรือสารออกนอกเซลล์ โดย ABCG2 สามารถขนยารักษามะเร็งได้หลายชนิด เช่น topotecan, methotrexate, mitoxantrone และ imatinib28, 29 นอกจากนี้ABCG2 สามารถขนส่งยาและสารพิษอื่น เช่น ยา prazosin สาร 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4,5-b]pyridine29 โดย ABCG2 พบได้มากที่ตับ ลำไส้เล็ก รก และหลอดเลือดสมอง29 อย่างไรก็ตามมีการศึกษาที่รายงานว่ายา imatinib เป็นตัวยับยั้ง (inhibitor) การทำงานของ ABCG2 ไม่ใช้ substrate ของ ABCG230 ซึ่งข้อมูลเหล่านี้ยังคงเป็นข้อถกเถียง

      มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย CML ที่ได้รับยา imatinib มีการแสดงออกของ ABCG2 mRNA ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ31 ยิ่งกว่านี้การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่ดื้อต่อยา imatinib และไม่ตอบสนองต่อยา imatinib แบบ major molecular response พบได้มากในผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์แบบ homozygous wild-typeCC ของ ABCG2 ที่ตำแหน่ง421C>A32 ในทางตรงข้ามไม่พบสัมพันธ์ระหว่างการตอบสนองต่อยาแบบ imatinib แบบ major molecular responseในผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบ homozygous wild-typeCC ของ ABCG2 ที่ตำแหน่ง421C>A24 และแบบ homozygous wild-typeGG ของ ABCG2 ที่ตำแหน่ง 34G>A32 ซึ่งจะเห็นได้ว่าผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ABCG2ต่อการตอบสนองของยา imatinib ยังคงมีข้อมูลขัดแย้ง อาจเนื่องจากมีบางการศึกษารายงานว่าภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ABCG2 ที่ตำแหน่ง 421C>A และ 34G>A ไม่มีผลต่อการแสดงออกของ ABCG2 ดังแสดงในตารางที่ 4

ตารางที่ 4 ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีนABCG2 และผลกระทบของมิวเทชั่น33

rs number

ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ที่เกิดมิวเทชั่น

ตำแหน่งยีน

ผลกระทบของมิวเทชั่น

การแสดงออกของABCG2

การตอบสนองต่อยา imatinib

rs2231142

421C>A

เอกซอน 5

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวใหม่ (missense mutation) จาก glutamine เป็น lysine (Q141K)

ลดลง อย่างไรก็ตามมีบางการศึกษาที่รายงานว่าการแสดงออกของABCG2 ไม่เปลี่ยนแปลง

ผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์CCพบว่าไม่ตอบสนองต่อยา imatinib แบบ MMR สูงกว่าจีโนไทป์อื่น32 บางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ดังกล่าว24

rs2231137

34G>A

เอกซอน 2

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวใหม่ (missense mutation) จาก valine เป็น methionine (V12M)

ไม่เปลี่ยนแปลง

ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์ GG ที่ตำแหน่ง34G>A และการตอบสนองต่อยา imatinibแบบ MMR32

1.   ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน OCT1ต่อการตอบสนองต่อยา imatinib

OCT1หรือ solute carrier family 22 member (SLC22A1) เป็นตัวขนส่งสารหรือยาเข้าเซลล์ พบว่ามีการแสดงออกของ mRNA และโปรตีนมากที่ตับ34 โดยOCT1 พบบริเวณด้านฐาน (basolateral หรือ sinusoidal) ของเซลล์ตับ35 ซึ่ง OCT1 สามารถขนส่งยารักษามะเร็ง เช่น oxaliplatin36 ยารักษาโรคเบาหวาน เช่น metformin37 นอกจากนั้นมีการศึกษาพบว่า CMLcell lineที่มีการแสดงออกของ OCT1 สูงสามารถขนส่ง(uptake)ยา imatinib ได้มาก20 และได้มีการศึกษาเพื่อยืนยันผลในผู้ป่วย CML ที่มีการแสดงออกของ OCT1 สูง พบว่าผู้ป่วยเหล่านั้นมีอัตราการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ complete cytogenetic responseการรอดชีวิตโดยโรคสงบ (progression free survival; PFS) และการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival; OS) สูงกว่ากลุ่มผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของ OCT1 ต่ำ20 ซึ่งเป็นไปในทำนองเดียวกับของ White และคณะ โดยพบว่าผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของ OCT1 สูงมีการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ major molecular response และ complete molecular response รวมถึงมีการรอดชีวิตโดยปลอดเหตุการณ์ (event free survival; EFS) และการรอดชีวิตโดยรวมสูงกว่ากลุ่มผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของ OCT1 ต่ำ38

ยิ่งกว่านั้นมีการศึกษาพบว่าใน CML cell line ที่มีการทรานสเฟคชั่น (transfection) ของแอลลีลแบบ mutant ของยีน OCT1 ที่ตำแหน่ง 1258-1260del ร่วมกับแอลลีลแบบ wild-type ของยีน OCT1 ที่ตำแหน่ง 1222G>A พบว่ามีการลดลงของการขนส่งยา imatinib และการทำงานของ OCT1 อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ที่มีการทรานสเฟคชั่นของแอลลีลแบบ wild-type ของยีน OCT1 สองตำแหน่งข้างต้น39 นอกจากนี้ในการศึกษาเดียวกันได้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ mutant ของยีน OCT1 ที่ตำแหน่ง 1258-1260del พบว่ามีสัดส่วนในความล้มเหลวในการรักษา (treatment failure) ด้วยยา imatinib มากกว่าผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ wild-type อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ39 ในผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์ homozygous wild-type GG ของยีน OCT1 ที่ตำแหน่ง 1222G>A พบว่าการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ completecytogeneticresponse และ major molecular response  สูงกว่าผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบอื่น40 ซึ่งภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน OCT1 และผลกระทบของมิวเทชั่นแสดงในตารางที่ 5 อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจน โดยมีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่า OCT 1 ไม่มีผลต่อการขนส่งยา imatinib ในCML cell line41 ยิ่งไปกว่านั้นมีรายงานที่แสดงว่าไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างผู้ป่วย CML ที่มีแอลลีลแบบ mutant ของยีนOCT1 ที่ตำแหน่ง 1258-1260del, 1222G>A และ OCT1 activity รวมถึงการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ major molecular response42

 

ตารางที่ 5ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีนOCT1 และผลกระทบของมิวเทชั่น39

rs number

ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ที่เกิดมิวเทชั่น

ตำแหน่งยีน

ผลกระทบของมิวเทชั่น

การตอบสนองต่อยา imatinib

rs35191146

1258-1260del

เอกซอน 7

ทำให้เกิดการขาดหายไป (deletion) ของเบส 3 ตัว จึงมีผลทำให้ไม่สามารถสร้างกรดอะมิโนได้ ซึ่ง methionine เป็นกรดอะมิโนเดิม (M420del)

ผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ mutant มีสัดส่วนในความล้มเหลวในการรักษาด้วยยา imatinib สูงกว่าผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ wild-type39บางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ mutantที่ตำแหน่ง 1258-1260del และการตอบสนองต่อยา imatinib42

rs628031

1222G>A

เอกซอน 7

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวใหม่ (missense mutation) จาก methionine เป็น valine (M408V)

ผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์GGมีการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ CCyR และ MMR สูงกว่าผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบอื่น40บางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ดังกล่าว43

1.   ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP3A4/CYP3A5 ต่อการตอบสนองต่อยา imatinib

จากที่ได้กล่าวเบื้องต้นว่ายา imatinib ถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับด้วยเอนไซม์ CYP3A4 และ CYP3A5 เป็นหลักได้เมแทบอไลต์หลักที่ออกฤทธิ์คือ N-desmethyl imatinib (รูปที่ 2) นั้น จึงมีหลายการศึกษาที่แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP3A5 และการตอบสนองต่อยา imatinib โดยพบว่าผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์แบบ homozygous mutantGG ของ CYP3A5 ที่ตำแหน่ง 6986A>G(CYP3A5*3) มีการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ complete cytogenic response และ major molecular response สูงกว่าผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบอื่นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ40, 44 ยิ่งกว่านั้นการศึกษาของ Vaidya และคณะพบว่าในผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์แบบ GG ของCYP3A5 ที่ตำแหน่ง 6986A>G มีสัดส่วนของการรอดชีวิต (overall survival) สูงกว่าผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบอื่น40อย่างไรก็ตามบางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างผู้ป่วยที่มีภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของ CYP3A5 ที่ตำแหน่ง 6986A>G และการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ major molecular response24, 45 ในทำนองเดียวกันไม่พบความสัมพันธ์ในผู้ป่วยที่มีภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของ CYP3A4*1B(rs2740574) และการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ complete cytogenetic response และ major molecular response40 ยิ่งไปกว่านั้นในผู้ป่วยที่มีภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP3A4*18(rs28371759) ไม่พบว่ามีความสัมพันธ์ต่อการตอบสนองต่อยา imatinib46 ซึ่งภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP3A4 และ CYP3A5 และผลกระทบของมิวเทชั่นดังแสดงในตารางที่ 6

ตารางที่ 6  ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP3A4 และ CYP3A5 และผลกระทบของมิวเทชั่น47

ยีน

rs number

ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ที่เกิดมิวเทชั่น

ตำแหน่งยีน

ผลกระทบของมิวเทชั่น

การตอบสนองต่อยา imatinib

CYP3A5

rs776746

6986A>G

อินทรอน 3

ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงตำแหน่ง splice site ส่งผลให้มีการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ mRNA และเอนไซม์ CYP3A51

ผู้ป่วย CML ที่มีจีโนไทป์GG มีการตอบสนองต่อยา imatinib แบบ CCyRและ MMR สูงกว่าผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบอื่น44  บางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ดังกล่าว45

CYP3A4

rs2740574

-392A>G

โปรโมเตอร์

เพิ่มการแสดงออกของ mRNAเนื่องจาก มีการเปลี่ยนแปลงความสามารถในการจับของ transcription factor48

ไม่พบความสัมพันธ์40

CYP3A4

rs28371759

878T>C

เอกซอน 10

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวใหม่ (missense mutation) จาก leucine เป็น proline (L293P)

ไม่พบความสัมพันธ์46

สรุป

ยา imatinib เป็นยาตัวแรกในกลุ่มยายับยั้งไทโรซีนไคเนส โดยยา imatinib ออกฤทธิ์ยับยั้ง BCR-ABL oncoprotein จึงส่งผลให้ยับยั้งกระบวนการเกิด CML ถึงแม้ยา imatinib ซึ่งเป็นยาหลักในการรักษา CML และมีประสิทธิภาพในการรักษาดี อย่างไรก็ตามมีผู้ป่วยบางรายไม่ตอบสนองต่อยาimatinib ผ่านหลายกลไก ได้แก่ กลไกที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมิวเทชั่นที่ไม่อิสระต่อยีน BCR-ABL หรือกลไกที่อิสระต่อยีน BCR-ABLซึ่งในการศึกษานี้กล่าวถึงปัจจัยทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับตัวขนส่งยาและเอนไซม์ที่ใช้เปลี่ยนแปลงยา imatinib ให้เป็นเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ ซึ่งมีรายงานว่าเกี่ยวข้องต่อการตอบสนองต่อยา imatinib ในผู้ป่วย CML เช่น ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน ABCB1,ยีน ABCG2, ยีน OCT1 และยีน CYP3A5 อย่างไรก็ตามข้อมูลดังกล่าวยังคงมีความขัดแย้ง อาจเนื่องมาจากยังมีการศึกษาจำนวนไม่มากพอ อีกทั้งการทบทวนวรรณกรรมนี้ได้รวบรวมการศึกษาในหลายกลุ่มประชากร หลายเชื้อชาติ ซึ่งมีความถี่แอลลีลที่แตกต่างกัน ดังนั้นจึงควรมีการทำการศึกษาเพิ่มขึ้นในแต่ละกลุ่มประชากร เพื่อให้ได้ข้อมูลที่ชัดเจนมากขึ้นในกลุ่มประชากรนั้น ซึ่งจะทำให้ได้ข้อมูลพื้นฐานเพื่อนำไปใช้ในการรักษาผู้ป่วย CML ต่อไป

 

กิตติกรรมประกาศ

          ผลงานนี้ได้รับการสนับสนุนกลุ่มวิจัยไกลโคไซเอนซ์และไกลโคเทคโนโลยี คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น (เลขที่โครงการ RG60201)

เอกสารอ้างอิง

1.       Kuehl P, Zhang J, Lin Y, Lamba J, Assem M, Schuetz J, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet 2001; 27: 383-91.

2.       Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243: 290-3.

3.       Maru Y. Molecular biology of chronic myeloid leukemia. Int J Hematol 2001; 73:308-22.

4.       Din OS, Woll PJ. Treatment of gastrointestinal stromal tumor: focus on imatinib mesylate. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 149-62.

5.       Dulucq S, Krajinovic M. The pharmacogenetics of imatinib. Genome Medicine 2010; 2: 1-8.

6.       Marcucci G, Perrotti D, Caligiuri MA. Understanding the molecular basis of imatinib mesylate therapy in chronic myelogenous leukemia and the related mechanisms of resistance. Commentary re: A. N. Mohamed et al., The effect of imatinib mesylate on patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia with secondary chromosomal aberrations. Clin Cancer Res 9: 1333-1337, 2003. Clin Cancer Res 2003; 9: 1248-52.

7.       Druker BJ. Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 2008; 112:4808-17.

8.       Gschwind HP, Pfaar U, Waldmeier F, Zollinger M, Sayer C, Zbinden P, et al. Metabolism and disposition of imatinib mesylate in healthy volunteers. Drug Metab Dispos 2005; 33: 1503-12.

9.       Kretz O, Weiss HM, Schumacher MM, Gross G. In vitro blood distribution and plasma protein binding of the tyrosine kinase inhibitor imatinib and its active metabolite, CGP74588, in rat, mouse, dog, monkey, healthy humans and patients with acute lymphatic leukaemia. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 212-6.

10.     Peng B, Lloyd P, Schran H. Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 879-94.

11.     Chen S, Sutiman N, Chowbay B. Pharmacogenetics of drug transporters in modulating imatinib disposition and treatment outcomes in chronic myeloid leukemia & gastrointestinal stromal tumor patients. Pharmacogenomics 2016; 17: 1941-55.

12.     Haouala A, Widmer N, Duchosal MA, Montemurro M, Buclin T, Decosterd LA. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood 2011; 117: e75-87.

13.     Bolton AE, Peng B, Hubert M, Krebs-Brown A, Capdeville R, Keller U, et al. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 53: 102-6.

14.     Francis J, Palaniappan M, Dubashi B, Pradhan SC, Chandrasekaran A. Adverse drug reactions of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia: A single-center surveillance study. J Pharmacol Pharmacother 2015; 6: 30-3.

15.     แนวทางการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดมัยอีลอยด์ (Chronic Myeloid Leukemia)สำหรับประเทศไทย [Internet]. 2554. Available from: www.tsh.or.th/file_upload/files/Chronic%20Myeloid%20Leukemia.doc.

16.     Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51.

17.     O'Hare T, Eide CA, Deininger MW. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 110: 2242-9.

18.     Lee F, Fandi A, Voi M. Overcoming kinase resistance in chronic myeloid leukemia. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40: 334-43.

19.     Hamada A, Miyano H, Watanabe H, Saito H. Interaction of imatinib mesilate with human P-glycoprotein. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 824-8.

20.     Wang L, Giannoudis A, Lane S, Williamson P, Pirmohamed M, Clark RE. Expression of the uptake drug transporter hOCT1 is an important clinical determinant of the response to imatinib in chronic myeloid leukemia. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 258-64.

21.     Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, Schwab M, Nies AT. Impact of Genetic Polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-Glycoprotein) on Drug Disposition and Potential Clinical Implications: Update of the Literature. Clin Pharmacokinet 2015; 54: 709-35.

22.     Vivona D, Lima LT, Rodrigues AC, Bueno CT, Alcantara GK, Barros LS, et al. ABCB1 haplotypes are associated with P-gp activity and affect a major molecular response in chronic myeloid leukemia patients treated with a standard dose of imatinib. Oncol Lett 2014; 7: 1313-9.

23.     Dulucq S, Bouchet S, Turcq B, Lippert E, Etienne G, Reiffers J, et al. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms are associated with major molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2008; 112: 2024-7.

24.     Takahashi N, Miura M, Scott SA, Kagaya H, Kameoka Y, Tagawa H, et al. Influence of CYP3A5 and drug transporter polymorphisms on imatinib trough concentration and clinical response among patients with chronic phase chronic myeloid leukemia. J Hum Genet 2010; 55: 731-7.

25.     Seong SJ, Lim M, Sohn SK, Moon JH, Oh SJ, Kim BS, et al. Influence of enzyme and transporter polymorphisms on trough imatinib concentration and clinical response in chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol 2013; 24: 756-60.

26.     Kim DH, Sriharsha L, Xu W, Kamel-Reid S, Liu X, Siminovitch K, et al. Clinical relevance of a pharmacogenetic approach using multiple candidate genes to predict response and resistance to imatinib therapy in chronic myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2009; 15: 4750-8.

27.     Nuntamool N, Ngamsamut N, Vanwong N, Puangpetch A, Chamnanphon M, Hongkaew Y, et al. Pharmacogenomics and Efficacy of Risperidone Long-Term Treatment in Thai Autistic Children and Adolescents. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2017; 121: 316-24.

28.     Breedveld P, Pluim D, Cipriani G, Wielinga P, van Tellingen O, Schinkel AH, et al. The effect of Bcrp1 (Abcg2) on the in vivo pharmacokinetics and brain penetration of imatinib mesylate (Gleevec): implications for the use of breast cancer resistance protein and P-glycoprotein inhibitors to enable the brain penetration of imatinib in patients. Cancer Res 2005; 65: 2577-82.

29.     Ni Z, Bikadi Z, Rosenberg MF, Mao Q. Structure and function of the human breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2). Curr Drug Metab 2010; 11: 603-17.

30.     Jordanides NE, Jorgensen HG, Holyoake TL, Mountford JC. Functional ABCG2 is overexpressed on primary CML CD34+ cells and is inhibited by imatinib mesylate. Blood 2006; 108: 1370-3.

31.     Kim YK, Lee SS, Jeong SH, Ahn JS, Yang DH, Lee JJ, et al. OCT-1, ABCB1, and ABCG2 Expression in Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Treated with Dasatinib or Nilotinib. Chonnam Med J 2014; 50: 102-11.

32.     Au A, Aziz Baba A, Goh AS, Wahid Fadilah SA, Teh A, Rosline H, et al. Association of genotypes and haplotypes of multi-drug transporter genes ABCB1 and ABCG2 with clinical response to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia patients. Biomed Pharmacother 2014; 68: 343-9.

33.     Cleophas MC, Joosten LA, Stamp LK, Dalbeth N, Woodward OM, Merriman TR. ABCG2 polymorphisms in gout: insights into disease susceptibility and treatment approaches. Pharmgenomics Pers Med 2017; 10: 129-42.

34.     Nies AT, Koepsell H, Winter S, Burk O, Klein K, Kerb R, et al. Expression of organic cation transporters OCT1 (SLC22A1) and OCT3 (SLC22A3) is affected by genetic factors and cholestasis in human liver. Hepatology 2009; 50: 1227-40.

35.     Koepsell H, Lips K, Volk C. Polyspecific organic cation transporters: structure, function, physiological roles, and biopharmaceutical implications. Pharm Res 2007; 24: 1227-51.

36.     Zhang S, Lovejoy KS, Shima JE, Lagpacan LL, Shu Y, Lapuk A, et al. Organic cation transporters are determinants of oxaliplatin cytotoxicity. Cancer Res 2006; 66: 8847-57.

37.     Wang DS, Jonker JW, Kato Y, Kusuhara H, Schinkel AH, Sugiyama Y. Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 510-5.

38.     White DL, Dang P, Engler J, Frede A, Zrim S, Osborn M, et al. Functional activity of the OCT-1 protein is predictive of long-term outcome in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib. J Clin Oncol 2010; 28: 2761-7.

39.     Giannoudis A, Wang L, Jorgensen AL, Xinarianos G, Davies A, Pushpakom S, et al. The hOCT1 SNPs M420del and M408V alter imatinib uptake and M420del modifies clinical outcome in imatinib-treated chronic myeloid leukemia. Blood 2013; 121: 628-37.

40.     Vaidya S, Ghosh K, Shanmukhaiah C, Vundinti BR. Genetic variations of hOCT1 gene and CYP3A4/A5 genes and their association with imatinib response in Chronic Myeloid Leukemia. Eur J Pharmacol 2015; 765: 124-30.

41.     Nies AT, Schaeffeler E, van der Kuip H, Cascorbi I, Bruhn O, Kneba M, et al. Cellular uptake of imatinib into leukemic cells is independent of human organic cation transporter 1 (OCT1). Clin Cancer Res 2014; 20: 985-94.

42.     White DL, Saunders VA, Dang P, Engler J, Hughes TP. OCT-1 activity measurement provides a superior imatinib response predictor than screening for single-nucleotide polymorphisms of OCT-1. Leukemia 2010; 24:1962-5.

43.     Ben Hassine I, Gharbi H, Soltani I, Teber M, Farrah A, Ben Hadj Othman H, et al. hOCT1 gene expression predict for optimal response to Imatinib in Tunisian patients with chronic myeloid leukemia. Cancer Chemother Pharmacol 2017; 79: 737-45.

44.     Harivenkatesh N, Kumar L, Bakhshi S, Sharma A, Kabra M, Velpandian T, et al. Influence of MDR1 and CYP3A5 genetic polymorphisms on trough levels and therapeutic response of imatinib in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. Pharmacol Res 2017; 120: 138-45.

45.     Adeagbo BA, Bolaji OO, Olugbade TA, Durosinmi MA, Bolarinwa RA, Masimirembwa C. Influence of CYP3A5*3 and ABCB1 C3435T on clinical outcomes and trough plasma concentrations of imatinib in Nigerians with chronic myeloid leukaemia. J Clin Pharm Ther 2016; 41: 546-51.

46.     Maddin N, Husin A, Gan SH, Aziz BA, Ankathil R. Impact of CYP3A4*18 and CYP3A5*3 Polymorphisms on Imatinib Mesylate Response Among Chronic Myeloid Leukemia Patients in Malaysia. Oncol Ther 2016; 4: 303-14.

47.     Lee JS, Cheong HS, Kim LH, Kim JO, Seo DW, Kim YH, et al. Screening of Genetic Polymorphisms of CYP3A4 and CYP3A5 Genes. Korean J Physiol Pharmacol 2013; 17: 479-84.

48.     Amirimani B, Ning B, Deitz AC, Weber BL, Kadlubar FF, Rebbeck TR. Increased transcriptional activity of the CYP3A4*1B promoter variant. Environ Mol Mutagen 2003; 42: 299-305.

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs (Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ )
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0