Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Warfarin: Pharmacology and Factors Affecting its Response

เภสัชวิทยาและปัจจัยที่มีผลต่อการตอบสนองของยาวาร์ฟาริน

Nitsupa Wattanachai (นิตย์สุภา วัฒนชัย) 1, Sutthida Kaewmoongkun (สุทธิดา แก้วมุงคุณ) 2




ยาวาร์ฟารินเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานซึ่งใช้รักษาอย่างแพร่หลาย มีข้อบ่งใช้คือเพื่อป้องกันภาวะเสี่ยงหรือรักษาโรคลิ่มเลือดอุดตัน แม้ว่ายาวาร์ฟารินมีประสิทธิภาพในการรักษาดี แต่เนื่องจากยาวาร์ฟารินมีช่วงการรักษาแคบ  อีกทั้งมีความแปรปรวนระหว่างบุคคลในการรักษาสูง จึงทำให้การปรับขนาดยาวาร์ฟารินให้อยู่ในช่วงการรักษายังคงมีปัญหา มีหลายปัจจัยที่ส่งผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน ได้แก่ ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) ที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์ CYP2C9 ซึ่งทำหน้าที่เปลี่ยนสภาพยาวาร์ฟาริน และยีน vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) ซึ่งเป็นตำแหน่งออกฤทธิ์ของยาวาร์ฟารินร่วมกับอายุ ดัชนีมวลกาย และการเกิดอันตรกิริยากับยาอื่นที่ใช้ร่วม คิดเป็นร้อยละ 59 ที่ส่งผลต่อความแปรปรวนในการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน  นอกจากนั้นพบว่าปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม (เช่น การดื่มแอลกอฮอล์ การสูบบุหรี่) ส่งผลต่อความแปรปรวนในการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินอีกด้วย การทบทวนวรรณกรรมนี้มุ่งประมวลองค์ความรู้ที่เกี่ยวข้องกับเภสัชวิทยาของยาวาร์ฟารินและปัจจัยต่าง ๆ ที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน ซึ่งจะเป็นข้อมูลที่เป็นประโยชน์สำหรับการรักษาด้วยยาวาร์ฟารินให้เป็นไปอย่างมีประสิทธิภาพและมีความปลอดภัยยิ่งขึ้น

 

          Warfarin is the most widely used oral anticoagulant. Its indication is the prevention or treatment of thromboembolism. Although warfarin is highly effective, it has several limitations because of its narrow therapeutic index and the large inter-individual variability in dosing requirement making it a very problematic drug to prescribe. Several factors can affect the patients’ response to warfarin. Genetic polymorphisms in cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) encoding CYP2C9 enzyme, the major drug metabolizing enzyme of S-warfarin, and vitamin K 2, 3-epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1), the target enzyme of warfarin, taken together with age, body mass index, and drug interactions explained 59% of warfarin dose-response variability. In addition, environmental factors (such as alcohol drinking and smoking) can also affect the variability in warfarin response. The purpose of this review is to gather the knowledge about the pharmacology of warfarin and the factors affecting warfarin response. This useful information will improve the efficacy and safety of warfarin therapy.

บทนำ

      ยาวาร์ฟารินเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานที่ใช้กันอย่างแพร่หลายทั่วโลก ซึ่งถูกนำมาใช้เป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดครั้งแรกในมนุษย์ในปี พ.. 2497  โดยชื่อยาวาร์ฟาริน (warfarin) นั้นมาจาก Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) และ –arin มาจาก coumarin  ยาวาร์ฟารินมีข้อบ่งใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะเสี่ยงหรือเป็นโรคลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด (thromboembolic diseases) เช่น โรคหัวใจห้องบนสั่นพริ้ว (atrial fibrillation) การผ่าตัดใส่ลิ้นหัวใจเทียม (heart valve replacement) โรคลิ่มเลือดอุดตันในปอด (pulmonary thromboembolism) โรคหลอดเลือดดำส่วนลึกอุดตัน (deep vein thrombosis) ภาวะเนื้อสมองตายจากการขาดเลือด (cerebral infarction)1 อย่างไรก็ตามพบว่าการใช้ยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยโรคลิ่มเลือดอุดตันยังมีปัญหาหลายประการ เนื่องจากยาวาร์ฟารินมีช่วงการรักษาแคบ (narrow therapeutic index) อีกทั้งยังมีความแปรปรวนระหว่างบุคคลในการรักษาสูง (wide interindividual variability) จึงอาจทำให้การรักษาไม่ได้ผลเท่าที่ควรหรือเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่เป็นอันตรายต่อผู้ป่วย เช่น ภาวะเลือดออก2  นอกจากนี้ยังมีหลายปัจจัยที่มีผลต่อการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยแต่ละราย เช่น ปัจจัยทางพันธุกรรม ได้แก่ ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรม (genetic polymorphism) ของยีน cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) และ vitamin K 2, 3-epoxide reductase complex subunit 1  (VKORC1) ปัจจัยทางคลินิก เช่น อายุ น้ำหนัก และการใช้ยาอื่นร่วมที่มีผลต่อยาวาร์ฟาริน รวมถึงปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม เช่น การรับประทานอาหารที่มีวิตามินเคสูง3 และการสูบบุหรี่4 ซึ่งในการทบทวนวรรณกรรมนี้มุ่งเน้นที่จะประมวลองค์ความรู้ที่เกี่ยวข้องกับเภสัชวิทยาของยาวาร์ฟาริน ปัจจัยทางเภสัชพันธุศาสตร์ ปัจจัยทางคลินิกและปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน เพื่อให้เกิดประสิทธิผลและความปลอดภัยในการรักษาด้วยยาวาร์ฟารินมากยิ่งขึ้น

กลไกการออกฤทธิ์และเภสัชพลศาสตร์ของยาวาร์ฟาริน    

ยาวาร์ฟารินที่ใช้รักษาในทางคลินิกนั้นอยู่ในรูปสารผสมราซิมิค (racemic mixture) ซึ่งประกอบด้วย R-warfarin และ S-warfarin ในสัดส่วนที่เท่ากัน โดยที่ S-warfarin มีฤทธิ์แรงกว่า R-warfarin 3-5 เท่า  ยาวาร์ฟารินเป็นยาที่ออกฤทธิ์ต้านวิตามินเค (vitamin K antagonist) โดยยับยั้งเอนไซม์ vitamin K epoxide reductase; VKOR ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ควบคุมกระบวนการทั้งหมด (rate limiting) ในการผันกลับของวิตามินเคมาใช้ใหม่ (vitamin K cyclic interconversion) โดยมีผลยับยั้งการเปลี่ยนกลับของ vitamin K epoxide ซึ่งอยู่ในรูปออกซิไดซ์ ไปเป็น reduced vitamin K ซึ่งเป็นรูปออกฤทธิ์ จึงเป็นการยับยั้งกระบวนการสร้าง vitamin K-dependent coagulation factors ในร่างกาย ได้แก่ coagulation factors II, VII, IX และ X รวมถึง protein C และ protein S จึงส่งผลให้เลือดแข็งตัวช้า (รูปที่ 1)5

 

รูปที่ 1  กลไกการออกฤทธิ์และกระบวนการเมแทบอลิซึมของยาวาร์ฟาริน (ดัดแปลงจาก Ma et al., 2011)6     

เภสัชจลนศาสตร์ของยาวาร์ฟาริน

      การดูดซึม

ยาวาร์ฟารินถูกดูดซึมได้เกือบสมบูรณ์ ซึ่งอาหารในกระเพาะอาหารสามารถลดอัตราการดูดซึมยา โดยระดับยาสูงสุดในกระแสเลือดอยู่ที่เวลา 2-8 ชั่วโมงหลังจากรับประทานยา5 โดยยาวาร์ฟารินเริ่มออกฤทธิ์สูงสุดหลังรับประทานยาประมาณ 5 วัน

การกระจายตัว

     ยาวาร์ฟารินจะจับอัลบูมินซึ่งเป็นโปรตีนในพลาสมาได้ดี (ร้อยละ 99) และมีปริมาตรการกระจายตัว (volume of distribution) ต่ำ (0.14 ลิตร/กิโลกรัม)5

      การเปลี่ยนสภาพยาหรือเมแทบอลิซึม

     S-warfarin ถูกเปลี่ยนสภาพที่ตับด้วยเอนไซม์ CYP2C9 เป็นหลักได้ 7-hydroxywarfarin (7-OH-WAR) ซึ่งเป็นสารเมแทบอไลต์หลักที่ไม่ออกฤทธิ์7 จากนั้น 7-OH-WAR จะถูกคอนจูเกตต่อด้วยเอนไซม์ uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) โดยเฉพาะอย่างยิ่งเอนไซม์ UGT1A1 ได้เป็นสารเมแทบอไลต์ในรูปกลูคิวโรไนด์ที่ละลายน้ำได้ดี8 ส่วน R-warfarin ถูกเมแทบอไลซ์ด้วยเอนไซม์ CYPs หลายชนิดได้แก่ CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 และ CYP2C19 ได้สารเมแทบอไลต์ทีไม่ออกฤทธิ์ ได้แก่ 6-hydroxywarfarin (6-OH-WAR), 7-hydroxywarfarin (7-OH-WAR), 8-hydroxywarfarin (8-OH-WAR) และ 10-hydroxywarfarin (10-OH-WAR) (รูปที่ 1)

การกำจัดยา

สารเมแทบอไลต์ที่หมดฤทธิ์จะถูกขับออกทางปัสสาวะและอุจจาระ โดยอัตราเร็วเฉลี่ยในการกำจัดยาจากพลาสมา (rate of clearance from plasma) คือ 0.045 มิลลิลิตร/นาที/กิโลกรัม ยาวาร์ฟารินมีค่าครึ่งชีวิตอยู่ระหว่าง 25–60 ชั่วโมง (ค่าเฉลี่ย 40 ชั่วโมง)  โดยระยะเวลาในการออกฤทธิ์ของยาวาร์ฟารินคือ 2–5 วัน เนื่องจากยาวาร์ฟารินสามารถผ่านรกได้จึงห้ามให้ยาวาร์ฟารินในหญิงตั้งครรภ์5

การติดตามผลการรักษาของยาวาร์ฟาริน

     เนื่องจากยาวาร์ฟารินมีค่าดัชนีในการรักษาแคบ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการติดตามผลการรักษาโดยใช้วิธีการตรวจวัดค่า INR (international normalized ratio)

                             INR = (PT ของผู้ป่วย/ค่าเฉลี่ย PT ของคนปกติ)ISI

ซึ่งค่า PT คือ ค่าระยะเวลาการแข็งตัวของเลือด (prothrombin time)

            ISI คือ International Sensitivity Index ซึ่งบ่งบอกความไวในการตอบสนองของทรอมโบพลาสตินต่อการลดลงของ coagulation factors ที่อาศัยวิตามินเค

ค่า INR ในคนปกติมีค่าประมาณ 0.9 ถึง 1.1 แต่ในคนที่ใช้ยาวาร์ฟารินค่า INR ที่อยู่ในช่วงเป้าหมายการรักษา (therapeutic INR range) ควรอยู่ในช่วง 2.0-3.0 หรือ 2.5-3.5 ตามแต่ละข้อบ่งใช้ของการรักษา (ตารางที่ 1)1

ตารางที่ 1  ข้อบ่งใช้ของยาวาร์ฟารินและค่า INR ที่อยู่ในช่วงเป้าหมายการรักษา1

ข้อบ่งใช้ของการรักษา

ค่า INR เป้าหมาย

ป้องการการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (การผ่าตัดที่มีความเสี่ยงสูง)

2-3

การรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (venous thrombosis)

2-3

การรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันในปอด (pulmonary embolism)

2-3

ป้องกันลิ่มเลือดอุดตันจากโรคลิ้นหัวใจ (valvular heart disease) ภาวะหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน (acute myocardial infarction) และภาวะหัวใจห้องบนสั่นพริ้ว (atrial fibrillation)

2-3

เปลี่ยนลิ้นหัวใจเทียมชนิดเนื้อเยื่อ (biological prosthetic valves)

2-3

เปลี่ยนลิ้นหัวใจเอออร์ติกชนิดโลหะ (mechanical prosthetic valve) ที่มีความเสี่ยงน้อย

2-3

เปลี่ยนลิ้นหัวใจเอออร์ติกชนิดโลหะที่มีความเสี่ยงมาก

2.5-3.5

เปลี่ยนลิ้นหัวใจไมทรัลชนิดโลหะ

2.5-3.5

 

อาการไม่พึงประสงค์

     อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาวาร์ฟารินที่สำคัญและพบได้บ่อย คือ ภาวะเลือดออก2  นอกจากนี้ยังพบอาการแพ้ยารุนแรงซึ่งพบได้ไม่บ่อย เช่น ภาวะผิวหนังตายจากยาวาร์ฟาริน (warfarin-induced skin necrosis) โดยมีอาการผิวหนังร้อนแดง ปวดที่ผิวหนัง เกิดการเน่าตายของผิวหนังนำไปสู่การติดเชื้อในร่างกาย ซึ่งอาการเหล่านี้มักพบในช่วงระหว่าง 2-5 วันหลังจากเริ่มใช้ยาวาร์ฟาริน โดยเกิดจากการที่ยาวาร์ฟารินไปลดการสร้าง protein C และ protein S  ส่งผลทำให้เกิดภาวะเลือดแข็งตัวเร็ว (hypercoagulable state)

ปัจจัยที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน

ปัจจัยที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินที่สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. ปัจจัยทางเภสัชพันธุศาสตร์

มีการศึกษาที่รายงานถึงปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน ซึ่งจะได้กล่าวในรายละเอียดดังต่อไปนี้

1.1                ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน VKORC1 ต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน

มีการศึกษาพบความสัมพันธ์ระหว่างภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน VKORC1 และความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินในการรักษาที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยผู้ป่วยชาวคอเคเชียนและชาวเอเชียนรวมถึงชาวไทยที่มีแอลลีลของ VKORC1 หนึ่งหรือสองแอลลีล ที่ตำแหน่ง 1173C>T (rs9934438) หรือที่ตำแหน่ง -1639G>A (rs9923231) โดยแบ่งตามลักษณะแฮพโพลไทป์ (haplotype) ที่จัดตาม Rieder และคณะ9 (ตารางที่ 2) มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ10-12 แฮพโพลไทป์ หรือ haploid genotype คือกลุ่มของแอลลีลที่อยู่บนโครโมโซมในตำแหน่งใกล้เคียงกันซึ่งสามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมร่วมกัน เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่มีแอลลีลของยีน VKORC1 ตำแหน่ง -1639G>A และ 1173C>T ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มแฮพโพลไทป์ที่เรียกว่า haplotype AA มีการแสดงออกของ messenger RNA (mRNA) ของ VKORC1 ที่ลดลง9 ซึ่งทำให้การสร้างเอนไซม์วิตามินเคอีพอกไซด์ รีดัก-เทสลดลง จึงทำให้ขาดวิตามินเครูปรีดิวซ์ที่เป็นโคแฟคเตอร์ในปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชั่น (carboxylation) ส่งผลให้ coagulation factors ไม่สามารถทำงานได้ตามปกติ จึงทำให้ผู้ป่วยต้องการขนาดยาวาร์ฟารินลดลง (ตารางที่ 3) ซึ่งในชาวเอเชียนรวมถึงชาวไทยมีความถี่แอลลีลของยีน VKORC1 -1639G>A สูงกว่าชาวคอเคเชียน (ร้อยละ 59.1–79.8 ต่อ 19)13-15  ผู้ป่วยชาวคอเคเชียนที่มีแอลลีลของยีน VKORC1 ที่ตำแหน่ง -1639G>A มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะเลือดไม่แข็งตัว (over-anticoagulation) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติภายใน 5 สัปดาห์แรกของการรักษา16 ในทางตรงกันข้ามไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างการมีแอลลีลของ VKORC1 ที่ตำแหน่ง -1639G>A กับการเกิดภาวะเลือดไม่แข็งตัวในผู้ป่วยชาวไทย13 อย่างไรก็ตามการศึกษาของ Deoisares and Rojnuckarin ในผู้ป่วยชาวไทยนั้นมีจำนวนอาสาสมัครในการศึกษาค่อนข้างน้อย (n = 44)  ในทางตรงข้ามกับ VKORC1 ตำแหน่ง -1639G>A และ 1173C>T ผู้ป่วยที่มีแอลลีลของยีน VKORC1 ที่ตำแหน่ง 3730G>A (rs7294) (ตารางที่ 2 และ 3) มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ17  เนื่องจากผู้ป่วยที่มีแอลลีลของยีน VKORC1 ที่ตำแหน่ง 3730G>A ส่งผลให้เกิดการดื้อต่อยาวาร์ฟาริน18  ดังนั้นผู้ป่วยจึงต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้นเพื่อให้เกิดการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินเป็นปกติ

ตารางที่ 2  ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน VKORC1 (ดัดแปลงจาก Rieder และคณะ)9

rs number

ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์

ที่เกิดมิวเทชัน

ตำแหน่งยีน

ลักษณะแฮพโพลไทป์

9923231

-1639G>A

โปรโมเตอร์

-1639G : กลุ่ม B

-1639A : กลุ่ม A

9934438

1173C>T

อินตรอน 1

1173C : กลุ่ม B

1173T : กลุ่ม A

7294

3730G>A

ปลาย 3' (3'UTR)

3730G : กลุ่ม B

3730A : กลุ่ม B

 

ตารางที่ 3  ลักษณะจีโนไทป์ของ VKORC1 และความต้องการขนาดยาวาร์ฟาริน9

จีโนไทป์

การเรียกชื่อ

การแสดงออกของ mRNA ของVKORC1 และการสร้างเอนไซม์ VKORC1

ความต้องการขนาดยาวาร์ฟาริน

BB

ปกติ, wild

สูง

สูง

AB

Heterozygote

ปานกลาง

ปานกลาง

AA

Homozygote

ต่ำ

ลดลง

1.2 ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP2C9 ต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน

เอนไซม์ CYP2C9 เป็นเอนไซม์หลักในการเปลี่ยนแปลงยาวาร์ฟารินในรูป S-warfarin ไปเป็น S-7-OH-WAR ซึ่งเป็นสารเมแทบอไลต์หลัก  โดยแอลลีลที่พบได้บ่อยและมีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินคือ CYP2C9*2 และ CYP2C9*3 ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการทำงานของเอนไซม์ CYP2C9 ที่ลดลง19 (ตารางที่ 4) โดยความถี่แอลลีลในประชากรเชื้อชาติต่าง ๆ แสดงในตารางที่ 511, 20  ในผู้ป่วยชาวคอเคเชียนที่มีลักษณะทางพันธุกรรมของ CYP2C9*2 หรือ CYP2C9*3 เป็นแบบ heterozygous และ homozygous มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินลดลงและมีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะเลือดออก (bleeding event) สูงขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ wild type21 โดยพบว่าแอลลีลกลายพันธุ์ CYP2C9*3 เป็นปัจจัยหลักที่ก่อให้เกิดภาวะเลือดออกจากการใช้ยาวาร์ฟารินเมื่อเปรียบเทียบกับ CYP2C9*222  ในชาวเอเชียนรวมถึงชาวไทยที่มีแอลลีลกลายพันธุ์ CYP2C9*3 มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ11, 23 และมีความเสี่ยงในการเกิดภาวะเลือดออกง่ายเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ wild type24  อย่างไรก็ตามยังมีการศึกษาจำนวนไม่มากที่รายงานถึงความสัมพันธ์ระหว่าง CYP2C9*3 และการเกิดภาวะเลือดออกจากการใช้ยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยชาวไทย

 

ตารางที่ 4  ภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP2C9 และผลกระทบของมิวเทชัน19

แอลลีล

rs number

ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ที่เกิดมิวเทชัน

ตำแหน่งยีน

ผลกระทบของมิวเทชัน

การทำงานของเอนไซม์

*1

-

-

-

ปกติ (wild type)

ปกติ

*2

rs1799853

430C>T

เอกซอน 3

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวใหม่ (missense mutation) Arg 144 Cys

ลดลง

*3

rs1057910

1075A>T

เอกซอน 7

เปลี่ยนสภาพเบสได้กรดอะมิโนตัวใหม่ (missense mutation) Ile 359 Leu

ลดลง

 

ตารางที่ 5  ความถี่แอลลีลของยีน CYP2C9 ในประชากรเชื้อชาติต่าง ๆ11, 20

แอลลีล

ความถี่แอลลีลของยีน CYP2C9

ไทย

(%)

เอเชียน

(%)

คอเคเชียน

(%)

แอฟริกัน-อเมริกัน

(%)

*1

95.4-97.2

98.2

80.8

94

*2

0

0

8-19

1-3.6

*3

2.8-4.6

1.7–6.8

3-16

0.7-3.3

 

1.3 ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP4F2 ต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน

     เอนไซม์ CYP4F2 ซึ่งทำหน้าที่เป็น vitamin K oxidase โดยเปลี่ยนวิตามินเคในรูปรีดิวซ์ให้เป็น hydroxy vitamin K ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ที่หมดฤทธิ์25 โดยพบว่าแอลลีลของ CYP4F2*3 ที่ตำแหน่ง 1347C>T (rs2108622) มีความสัมพันธ์กับปริมาณเอนไซม์ CYP4F2 ที่ลดลงและความสามารถในการเปลี่ยนสภาพวิตามินเคในรูปรีดิวซ์ยังลดลงอีกด้วย25  ซึ่งความถี่แอลลีล CYP4F2*3 ในเชื้อชาติต่าง ๆ มีดังนี้ ชาวคอเคเชียนร้อยละ 34, ชาวเอเชียนร้อยละ 31 และชาวแอฟริกันอเมริกันร้อยละ 1220

การศึกษาในผู้ป่วยชาวคอเคเชียนที่มีแอลลีลของ CYP4F2*3  พบว่ามีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ wild type26  เนื่องจากผู้ป่วยที่มีแอลลีลของ CYP4F2*3  มีความสามารถในการเปลี่ยนสภาพวิตามินเคในรูปรีดิวซ์ไปเป็นเมแทบอไลต์ที่หมดฤทธิ์ได้ลดลง ทำให้ผู้ป่วยต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้นเพื่อให้มีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดได้เป็นปกติ25  ในทางตรงกันข้ามบางการศึกษาในผู้ป่วยชาวคอเคเชียน ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของ CYP4F2*3 และความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้น27 อย่างไรก็ตามมีการศึกษาแบบ systematic review และ meta-analysis เมื่อเร็ว ๆ นี้ซึ่งได้รวบรวมการศึกษา 22 การศึกษาในชาวเอเชียน พบความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของ CYP4F2*3 และความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยชาวเอเชียน โดยผู้ป่วยที่มีลักษณะจีโนไทป์แบบ heterozygous และ homozygous ของ CYP4F2*3 มีความต้องการขนาดยาเพิ่มขึ้นร้อยละ 9 และ 20 เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มีลักษณะทางพันธุกรรมแบบ wild type28  ทั้งนี้ยังไม่มีการศึกษาถึงความสัมพันธ์ระหว่างภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของ CYP4F2*3 และความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยชาวไทย

        1.4 ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน UGT1A1 ต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน

        เนื่องจากยาวาร์ฟารินในรูป S-isomer ถูกเปลี่ยนสภาพด้วยเอนไซม์ CYP2C9 ได้สารเมแทบอไลต์ 7-OH-WAR จากนั้น 7-OH-WAR จะถูกคอนจูเกตต่อด้วยเอนไซม์ UGT1A1 ในตับ แล้วขับออกทางปัสสาวะ (รูปที่ 1)8  มีการศึกษารายงานถึงผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน UGT1A1 ที่มีต่อการรักษาด้วยยาวาร์ฟารินในชาวบราซิล โดยพบว่าผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ UGT1A1*28(TA)7 (rs8175347) มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ29 มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ของแอลลีลแบบ UGT1A1*28 (TA)7 (rs8175347) และการมี glucuronidation activity ที่ลดลง8  ดังนั้นจึงอธิบายได้ว่าในผู้ป่วยที่มีแอลลีลแบบ UGT1A1*28 (TA)7 (rs8175347) ส่งผลให้เอนไซม์ UGT1A1 ทำงานลดลง จึงทำให้ 7-OH-WAR ถูกคอนจูเกตด้วยเอนไซม์ UGT1A1 ลดลง โดยพบว่า 7-OH-WAR มีผลยับยั้งการทำงานเอนไซม์ CYP2C9 แบบย้อนกลับ (negative feedback) ซึ่ง 7-OH-WAR เป็นตัวยับยั้งแบบแข่งขัน (competitive inhibitor) กับเอนไซม์ CYP2C9 จึงทำให้ยาวาร์ฟารินในรูป S-isomer ถูกเปลี่ยนสภาพด้วยเอนไซม์ CYP2C9 ลดลง30  ในทำนองเดียวกับการศึกษาในผู้ป่วยชาวเกาหลีที่ได้รับยาวาร์ฟารินขนาดคงที่โดยมีภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของ UGT1A1 (rs887829) ซึ่งเบสไซโตซีน (cytosine; C) เปลี่ยนเป็นเบสไทมีน (thymine; T) ในตำแหน่งอินทรอน พบว่าผู้ป่วยที่มีลักษณะจีโนไทป์แบบ CT หรือ TT มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้นกว่าผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบ CC อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p = 0.003)31 โดยพบว่า UGT1A1*28(TA)7 (rs8175347) และ UGT1A1 (rs887829) มีความสัมพันธ์แบบ linkage disequilibrium จะเห็นได้ว่าการศึกษาถึงผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของ UGT1A1 ที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินนั้นยังไม่แพร่หลายและข้อมูลยังไม่ชัดเจนมากนั้น อย่างไรก็ดียังไม่มีการศึกษาถึงผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน UGT1A1 ที่มีต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยชาวไทย

1.5 ผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP2C19 ต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน

มีการศึกษาเกี่ยวกับยีน CYP2C19 ซึ่งควบคุมการสร้างเอนไซม์ CYP2C19 ที่มีบทบาทในการเปลี่ยนแปลงยาวาร์ฟารินในรูป R-warfarin ไปเป็นสารเมแทบอไลต์ R-7-OH-WAR นอกจากนั้นเอนไซม์ CYP2C19 ยังสามารถเปลี่ยนแปลงยาวาร์ฟารินในรูป S-warfarin ไปเป็นสารเมแทบอไลต์ S-7-OH-WAR และ S-8-OH-WAR (รูปที่ 1) ถึงแม้ไม่ใช่กระบวนการเมแทบอลิซึมหลักก็ตาม32 โดยพบว่าผู้ป่วยชาวจีนฮั่นที่เป็นโรคหัวใจห้องบนสั่นพริ้วที่ไม่พบโรคลิ้นหัวใจร่วมด้วย (non-valvular atrial fibrillation) ซึ่งมีลักษณะจีโนไทป์แบบ heterozygous และ homozygous ของยีน CYP2C19*2 และ CYP2C19*3 มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินในขนาดคงที่น้อยกว่าผู้ป่วยที่มีลักษณะจีโนไทป์แบบ CYP2C19*1/*1 อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.05)33  ซึ่งมีการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าผู้ป่วยชาวเกาหลีที่ได้รับยาวาร์ฟารินซึ่งมีลักษณะจีโนไทป์แบบ heterozygous หรือ homozygous ของยีน CYP2C19*2 และ CYP2C19*3 เกิดอาการข้างเคียงจากการใช้ยาวาร์ฟารินซึ่ง ได้แก่ภาวะเลือดออก (bleeding) มากกว่าผู้ป่วยที่มีลักษณะจีโนไทป์แบบ CYP2C19*1/*134 

นอกจากนั้นยังพบว่าผู้ป่วยชาวคอเคเชียนที่มีลักษณะจีโนไทป์แบบ CYP2C19*1/*17 หรือ CYP2C19*17/*17 มีการกำจัดยาวาร์ฟารินในรูป R-isoform สูงกว่าผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์แบบ CYP2C19*1/*2 หรือ CYP2C19*2/*2 อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p = 0.01)35 ซึ่งพบว่าผู้ป่วยที่มีแอลลีล CYP2C19*17 จะมีความสัมพันธ์กับการทำงานของเอนไซม์ CYP2C19 ที่มากขึ้น จึงมีผลทำให้มีการกำจัดยาวาร์ฟารินในรูป R-isoform ที่มากขึ้น  อีกทั้งยังพบว่าผู้ป่วยที่มีแอลลีล CYP2C19*17 (จีโนไทป์แบบ CYP2C19*1/*17 หรือ CYP2C19*17/*17) และจีโนไทป์แบบ CYP2C19*2/*17 มีอัตราส่วนระหว่างค่า INR/ขนาดยาวาร์ฟารินลดลงร้อยละ 37 และ 42 เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มีแอลลีล CYP2C19*2 (จีโนไทป์แบบ CYP2C19*1/*2 หรือ CYP2C19*2/*2)35  อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาผลของภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP2C19 ต่อการตอบสนองของยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยชาวไทย 

2. ปัจจัยด้านคลินิก

ปัจจัยด้านคลินิกที่มีรายงานว่ามีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน ได้แก่ เพศ อายุ น้ำหนักตัว ส่วนสูง ดัชนีมวลกาย โรคร่วมและยาที่ใช้ร่วม

2.1 เพศ (gender)

     มีการศึกษารายงานว่าเพศชายมีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงกว่าเพศหญิงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.001)36 แต่อย่างไรก็ตามบางการศึกษาไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างเพศและขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการรักษา37 จึงไม่สามารถสรุปได้อย่างแน่ชัดถึงความสัมพันธ์ระหว่างเพศและขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการรักษาได้

    2.2 อายุ (age)

มีหลายการศึกษารายงานถึงความสัมพันธ์เชิงลบ (negative correlation) ระหว่างอายุและขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการรักษา โดยพบว่าผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่ามีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงกว่าผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า38 อาจเนื่องจากเมื่ออายุมากขึ้นขนาดของตับลดลง จึงส่งผลให้ความสามารถในการเปลี่ยนสภาพยา การสังเคราะห์ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ต้องพึ่งวิตามินเค รวมถึงการทำงานของเอนไซม์วิตามินเค อีพอกไซด์ รีดักเทสลดลง หรือความชอบในการจับของเอนไซม์วิตามินเค อีพอกไซด์ รีดักเทสและยาวาร์ฟารินลดลง จึงอาจทำให้ผู้สูงอายุมีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินลดลง

2.3            น้ำหนักตัว (body weight)

     มีการศึกษาที่รายงานถึงความสัมพันธ์เชิงบวก (positive correlation) ของน้ำหนักตัวและขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการรักษาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.001)38 โดยพบว่าผู้ป่วยที่มีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้นจะมีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้น

2.4            ส่วนสูง (height)

มีการศึกษาที่รายงานถึงความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างส่วนสูงและขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการรักษา (r = 0.38; p = 0.001) ซึ่งผู้ป่วยที่มีส่วนสูงมากขึ้นจะมีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงขึ้น39

2.5 ดัชนีมวลกาย (body mass index; BMI)

มีการศึกษาที่รายงานถึงความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างดัชนีมวลกายและขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการรักษา โดยผู้ป่วยที่มีดัชนีมวลกายเพิ่มขึ้น 1 กิโกกรัม/ตารางเมตร มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูง 0.69 มิลลิกรัม (p <0.001)40 อีกทั้งมีการศึกษาในผู้ป่วยที่มีภาวะอ้วน (obese; BMI 30-39.9 กิโลกรัม/ตารางเมตร) และภาวะอ้วนที่เสี่ยงต่อการเสียชีวิต (morbidly obese; BMI ≥ 40 กิโลกรัม/ตารางเมตร) พบว่ามีการตอบสนองต่อการเริ่มรักษาด้วยยาวาร์ฟารินลดลง41 จากการศึกษานี้ได้แนะนำแพทย์ให้เพิ่มขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการเริ่มการรักษาในผู้ป่วยที่มีภาวะอ้วนหรือภาวะอ้วนที่เสี่ยงต่อการเสียชีวิตให้สูงกว่าผู้ป่วยที่มีดัชนีมวลกายปกติประมาณร้อยละ 40-5041

2.6 โรคร่วม (co-morbidity)

2.6.1           ภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง (chronic congestive heart failure; CHF)

พบความสัมพันธ์เชิงลบในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังและขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการรักษาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (r = -0.26, p = 0.025)37 ซึ่งผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังมีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินต่ำกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะหัวใจล้มเหลว อาจเนื่องมาจากเมื่อมีภาวะหัวใจล้มเหลวมีผลทำให้ออกซิเจนไปเลี้ยงตับไม่เพียงพอ ส่งผลให้เอนไซม์ในตับที่ต้องใช้ออกซิเจนในการทำงานลดลงเช่น CYPs, gamma-carboxylase  โดย gamma-carboxylase เป็นเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการสร้าง coagulation factors

            2.6.2  ภาวะความดันโลหิตสูง (hypertension)

          มีการศึกษารายงานถึงความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างผู้ป่วยที่มีภาวะความดันโลหิตสูงและความต้องการขนาดยาวาร์ฟาริน (r = -0.27, p = 0.046)  โดยพบว่าผู้ที่มีภาวะความดันโลหิตสูงมีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินต่ำกว่าผู้ที่ไม่มีภาวะความดันโลหิตสูง37 อาจเนื่องจากยารักษาโรคความดันโลหิตสูงเช่น คาร์วีไดลอล (carvedilol) และเออบีซาร์ทาน (irbesartan) ถูกเปลี่ยนสภาพด้วยเอนไซม์ CYP2C942 ซึ่งยาวาร์ฟารินในรูป S-isomer ถูกเปลี่ยนสภาพด้วยเอนไซม์ CYP2C9 เช่นเดียวกัน นอกจากนี้ยังพบว่าเออบีซาร์ทานมีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ CYP2C9 ในหลอดทดลอง (Taavitsainen 2000) สำหรับคาร์วีไดออลนั้นไม่พบว่ามีการศึกษาถึงฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ CYP2C9  ดังนั้นผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงที่ใช้ยาคาร์วีไดลอลหรือเออบีซาร์ทานจึงอาจทำให้มีการเปลี่ยนสภาพยาวาร์ฟารินลดลง ซึ่งอาจทำให้ต้องการขนาดยาวาร์ฟารินลดลงเนื่องจากมียาวาร์ฟารินในรูป S-isomer สูงในกระแสเลือด

2.7 อันตรกิริยาระหว่างยาวาร์ฟารินและยาอื่นๆ (drug interactions)

เนื่องจากยาวาร์ฟารินเป็นยาที่ถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับด้วยเอ็นไซม์ CYPs หลายชนิดดังที่กล่าวแล้วข้างต้น โดย S-warfarin ถูกเปลี่ยนแปลงด้วยเอนไซม์ CYP2C9 ซึ่งหากใช้ยาร่วมอื่นที่เหนี่ยวนำหรือยับยั้งเอนไซม์ CYP2C9 จึงอาจส่งผลให้การออกฤทธิ์ของยาวาร์ฟารินลดลงหรือเพิ่มขึ้นได้ตามลำดับ ดังได้ยกตัวอย่างยากลุ่มอื่นที่มีอันตรกิริยากับยาวาร์ฟารินที่พบบ่อยในระดับความน่าจะเป็นไปได้สูง (ตารางที่ 6)43

ตารางที่ 6 อันตรกิริยาระหว่างยาวาร์ฟารินและยาที่ใช้ร่วมอื่นๆ ที่มีความน่าจะเป็นไปได้สูง (highly probable)43

กลุ่มยาที่เพิ่มฤทธิ์ของยาวาร์ฟาริน

กลไก

กลุ่มยาที่ลดฤทธิ์

ของยาวาร์ฟาริน

กลไก

Amiodarone Cotrimoxazole

Metronidazole

ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ CYP2C9

Barbiturates

เหนี่ยวนำการทำงานของเอนไซม์ CYP2C9

Fluconazole

Voriconazole

ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ CYP2C9, CYP3A4 และCYP2C19

Carbamazepine

Rifampin

เหนี่ยวนำการทำงานของเอนไซม์ CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2 และ CYP2C19

Diltiazem Erythromycin

ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ CYP3A4 และ CYP1A2

Griseofulvin

Nafcillin

เหนี่ยวนำการทำงานของเอนไซม์ CYP3A4

Ciprofloxacin

ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ CYP1A1

 

 

Fenofibrate

แย่งที่จับกับโปรตีนในพลาสมา (plasma protein binding competition)

 

 

 

3. ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม

ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมที่มีรายงานว่ามีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน ได้แก่ การดื่มแอลกอฮอล์ การสูบบุหรี่ และการได้รับอาหารที่มีวิตามินเคสูง

       3.1 การดื่มแอลกอฮอล์

มีการศึกษาที่รายงานถึงผลของการดื่มแอลกอฮอล์ในปริมาณต่ำในช่วงสั้นว่ามีผลเพิ่มการออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดของยาวาร์ฟาริน ซึ่งเสี่ยงทำให้เกิดอาการข้างเคียงคือภาวะเลือดออก (bleeding)  โดยอาจเป็นผลจากการที่แอลกอฮอล์ถูกเปลี่ยนสภาพด้วยเอนไซม์ CYP1A2 และ CYP3A4 จึงทำให้ยาวาร์ฟารินในรูป R-isomer ถูกเปลี่ยนสภาพด้วยเอนไซม์ดังกล่าวลดลง หรืออาจเกิดจากการที่แอลกอฮอล์สามารถแย่งที่กับยาวาร์ฟารินในการจับกับโปรตีนในพลาสมา ดังนั้นจึงทำให้มียาวาร์ฟารินอยู่ในรูปอิสระมากขึ้น จึงส่งผลเพิ่มการออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดได้44

       3.2 การสูบบุหรี่

จากการศึกษาแบบ systematic review และ meta-analysis พบว่าผู้ป่วยที่สูบบุหรี่มีความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินสูงกว่าผู้ที่ไม่ได้สูบบุหรี่อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.001)4 อาจเนื่องจากการสูบบุหรี่มีผลเหนี่ยวนำเอนไซม์ CYP1A2 จึงทำให้ยาวาร์ฟารินในรูป R-isomer ถูกเปลี่ยนสภาพและขับออกได้มากขึ้น

3.3 การรับประทานอาหารที่มีวิตามินเคสูง

มีการศึกษาที่รายงานถึงความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างการรับประทานอาหารที่มีวิตามินเค และความต้องการขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้ในการรักษา (r = 0.31, p < 0.02) โดยผู้ป่วยที่รับประทานอาหารที่มีวิตามินเคสูงอาจทำให้ได้รับยาวาร์ฟารินขนาดยาสูงขึ้น เนื่องจากยาวาร์ฟารินมีผลต้านวิตามินเค (vitamin K antagonist)37  อย่างไรก็ตามมีการศึกษาในอาสาสมัครสุขภาพดีโดยให้รับประทานอาหารเสริมที่มีวิตามินเค 100 ไมโครกรัม/วัน ไม่พบว่ามีผลต่อการรักษาด้วยยาวาร์ฟาริน45

การนำความรู้ทางเภสัชพันธุศาสตร์ไปประยุกต์ใช้ในการรักษาด้วยยาวาร์ฟาริน

     ในปี พ.ศ. 2550 สำนักงานอาหารและยา สหรัฐอเมริกาได้ปรับข้อมูลในฉลากยาวาร์ฟาริน โดยให้มีการนำปัจจัยทางพันธุกรรมเช่น ยีน VKORC1 และ CYP2C9 เข้ามาใช้ในการปรับขนาดยาวาร์ฟารินในช่วงเริ่มต้น จากนั้นในปี ปี พ.ศ. 2553 บริษัท Bristol-Myers Squibb ซึ่งเป็นผู้ผลิตยา coumadin®  ซึ่งเป็นชื่อการค้าของยาวาร์ฟาริน ได้เพิ่มข้อมูลการปรับขนาดยาวาร์ฟารินตามข้อมูลทางพันธุกรรมของยีน VKORC1 และ CYP2C946

นอกจากนั้นยังมีการสร้างสูตรคำนวณขนาดยาวาร์ฟารินทางออนไลน์โดยอาศัยข้อมูลทางคลินิก ข้อมูลทางพันธุกรรม และข้อมูลทางสิ่งแวดล้อม เช่น www.warfarindosing.org47 และ International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) ได้พัฒนาสูตรการคำนวณขนาดยาวาร์ฟารินทางออนไลน์เช่นกันhttp://www.pharmgkb.org/do/serve?objId=PA162372936&objCls=Dataset#tabview=tab248

สำหรับสูตรการคำนวณขนาดยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยชาวไทยถูกพัฒนาครั้งแรกในปี พ.. 2553 ซึ่งศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 89 ราย11 โดยได้นำปัจจัยทางพันธุกรรมของ VKORC1 และ CYP2C9 และอายุมาใช้ในสูตรการคำนวณ  ในปี พ.. 2556 ได้มีการศึกษาของ European Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy (EU-PACT) trial ในการทดลองแบบหลายศูนย์ (multicenter trial) ซึ่งมีรูปแบบการศึกษาแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (randomized controlled trial) และปกปิดข้อมูลทางเดียว (single-blind trial) และเป็นการศึกษาแบบไปข้างหน้า (prospective study) ในผู้ป่วย 445 คน โดยพบว่ากลุ่มที่ใช้ข้อมูลทางพันธุกรรมของยีน VKORC1 และ CYP2C9 และข้อมูลทางคลินิกไปคำนวณขนาดยาวาร์ฟาริน (genotype-guided group) มีร้อยละของระยะเวลาที่ INR อยู่ในช่วงการรักษา (INR 2-3) สูงกว่ากลุ่มควบคุม (control group) ที่ได้รับขนาดยาตามช่วงอายุ (fixed dose regimen) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.001)49  ในทางตรงข้ามกับการศึกษาดังกล่าวของ Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG) trial ในการทดลองแบบหลายศูนย์ (multicenter trial)  ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกรูปแบบสุ่ม ปกปิดข้อมูลสองทางและเทียบกับกลุ่มควบคุม (double-blind, randomized controlled trial) ในผู้ป่วย 1,015 ราย ไม่พบว่า genotype-guided group มีร้อยละของระยะเวลาที่ INR อยู่ในช่วงการรักษา (INR 2-3) สูงกว่ากลุ่มควบคุมที่ได้คำนวณขนาดยาวาร์ฟารินจากข้อมูลทางคลินิก (clinically guided group)50 ซึ่งการคำนวณขนาดยาวาร์ฟารินใน genotype-guided group ของ COAG trial นั้นใช้สูตรการคำนวณของ Gage และคณะ47

มีการศึกษาเพื่อเปรียบเทียบผลการทดลองระหว่าง EU-PACT trial และ COAG trial โดยใช้กลุ่มตัวอย่างจาก COAG trial จำนวน 1,010 ราย โดยสรุปผลของการทดลองที่ขัดแย้งในทั้งสองการศึกษา อาจเนื่องมาจากใน EU-PACT trial การให้ loading dose ของยาวาร์ฟารินใน genotype-guided group ซึ่งคำนวณขนาดยาจากสูตรการคำนวณของ IWPC โดยมีขนาดยาสูงกว่ากลุ่มควบคุม และพบว่ากลุ่มควบคุมใน EU-PACT trial ซึ่งได้รับขนาดยาตามช่วงอายุนั้น ไม่ได้นำข้อมูลทางคลินิกอื่นมาใช้ในการคำนวณขนาดยา นอกจากนั้นผลของการทดลองของสองการศึกษาที่ขัดแย้งอาจเนื่องมาจากการปกปิดข้อมูลการทดลอง (blinding) ที่แตกต่างกัน วิธีการปรับขนาดยา (dose-titration methods) ที่แตกต่าง และกลุ่มประชากรที่แตกต่างกัน51

สรุป

          ถึงแม้ว่ามีการใช้ยาวาร์ฟารินในการป้องกันและรักษาโรคลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดมาอย่างยาวนาน แต่ยังคงมีปัญหาเรื่องการปรับขนาดยาวาร์ฟารินให้อยู่ในช่วงการรักษา ซึ่งปัจจุบันองค์ความรู้ด้านเภสัชพันธุศาสตร์มีความก้าวหน้ามาก จึงทำให้ทราบว่าปัจจัยทางพันธุกรรมมีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน เช่นภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน VKORC1 , CYP2C9, CYP4F2, CYP2C19 และ UGT1A1 ที่อาจส่งผลให้ผู้ป่วยต้องการขนาดยาวาร์ฟารินในขนาดที่แตกต่างกัน ซึ่งผลของลักษณะทางพันธุกรรมของยีน VKORC1 และ CYP2C9 ยังคงมีบทบาทเด่นต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน ซึ่งนอกจากปัจจัยทางพันธุกรรมแล้ว ปัจจัยทางคลินิกของผู้ป่วยที่มีรายงานว่ามีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน เช่น อายุ น้ำหนักตัว ส่วนสูง ดัชนีมวลกาย ยาที่ใช้ร่วม และสำหรับปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมที่มีรายงานว่าส่งผลต่อความแปรปรวนในการตอบสนองต่อยาวาร์ฟาริน เช่น การดื่มแอลกอฮอล์ การสูบบุหรี่ อย่างไรก็ตามถึงแม้ว่าการศึกษาทางคลินิกสองการศึกษาใหญ่ให้ผลขัดแย้งกัน ในการนำข้อมูลทางพันธุกรรมไปใช้ในการคำนวณขนาดวาร์ฟาริน ซึ่งคงต้องอาศัยข้อมูลงานวิจัยทางคลินิกเพื่อศึกษาถึงประโยชน์ของการนำข้อมูลทางพันธุกรรมไปใช้ในการคำนวณขนาดยาวาร์ฟารินในผู้ป่วยแต่ละรายต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1.    Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL, American Heart A, American College of Cardiology F. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation 2003; 107: 1692-711.

2.    Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139: 893-900.

3.    D'Andrea G, D'Ambrosio R, Margaglione M. Oral anticoagulants: Pharmacogenetics Relationship between genetic and non-genetic factors. Blood Rev 2008; 22: 127-40.

4.    Nathisuwan S, Dilokthornsakul P, Chaiyakunapruk N, Morarai T, Yodting T, Piriyachananusorn N. Assessing evidence of interaction between smoking and warfarin: a systematic review and meta-analysis. Chest 2011; 139: 1130-9.

5.    Weitz JI. Blood coagulation and anticoagulant, fibrinolytic, and antiplatelet drugs. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollman BC, editors. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth edition. New York: McGraw-Hill, 2011: 849-76.

6.    Ma Q, Lu AY. Pharmacogenetics, pharmacogenomics, and individualized medicine. Pharmacol Rev 2011; 63: 437-59.

7.    Kaminsky LS, Zhang ZY. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther 1997; 73:67-74.

8.    Bratton SM, Mosher CM, Khallouki F, Finel M, Court MH, Moran JH, et al. Analysis of R- and S-hydroxywarfarin glucuronidation catalyzed by human liver microsomes and recombinant UDP-glucuronosyltransferases. J Pharmacol Exp Ther 2012; 340: 46-55.

9.    Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005; 352: 2285-93.

10. Carlquist JF, Horne BD, Muhlestein JB, Lappe DL, Whiting BM, Kolek MJ, et al. Genotypes of the cytochrome p450 isoform, CYP2C9, and the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable warfarin dose: a prospective study. J Thromb Thrombolysis 2006; 22: 191-7.

11. Sangviroon A, Panomvana D, Tassaneeyakul W, Namchaisiri J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic variation associated with VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms in Thai patients taking warfarin. Drug Metab Pharmacokinet 2010; 25: 531-8.

12. Takahashi H, Wilkinson GR, Nutescu EA, Morita T, Ritchie MD, Scordo MG, et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. Pharmacogenet Genomics 2006; 16: 101-10.

13. Deoisares R, Rojnuckarin P. Prevalence of VKORC1 Single Nucleotide Polymorphism (SNP) – 1639 in Thai Adult Patients Who Have INR More Than 4 from Warfarin. J Hematol Transfus Med 2010; 20: 113-8.

14. Obayashi K, Nakamura K, Kawana J, Ogata H, Hanada K, Kurabayashi M, et al. VKORC1 gene variations are the major contributors of variation in warfarin dose in Japanese patients. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 169-78.

15. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, Avery P, Monkhouse L, King BP, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106: 2329-33.

16. Wadelius M, Chen LY, Lindh JD, Eriksson N, Ghori MJ, Bumpstead S, et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. Blood 2009; 113: 784-92.

17. Park SM, Lee JK, Chun SI, Lee HI, Kwon SU, Kang DW, et al. VKORC1 and CYP2C9 Genotype Variations in Relation to Warfarin Dosing in Korean Stroke Patients. J Stroke 2013; 15: 115-21.

18. Scott SA, Edelmann L, Kornreich R, Desnick RJ. Warfarin pharmacogenetics: CYP2C9 and VKORC1 genotypes predict different sensitivity and resistance frequencies in the Ashkenazi and Sephardi Jewish populations. Am J Hum Genet 2008; 82: 495-500.

19. McClain MR, Palomaki GE, Piper M, Haddow JE. A rapid-ACCE review of CYP2C9 and VKORC1 alleles testing to inform warfarin dosing in adults at elevated risk for thrombotic events to avoid serious bleeding. Genet Med 2008; 10: 89-98.

20. Scott SA, Khasawneh R, Peter I, Kornreich R, Desnick RJ. Combined CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 frequencies among racial and ethnic groups. Pharmacogenomics 2010; 11: 781-91.

21. Voora D, McLeod HL, Eby C, Gage BF. The pharmacogenetics of coumarin therapy. Pharmacogenomics 2005; 6: 503-13.

22. Yang J, Chen Y, Li X, Wei X, Chen X, Zhang L, et al. Influence of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on the risk of hemorrhagic complications in warfarin-treated patients: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2013; 168: 4234-43.

23. Mushiroda T, Ohnishi Y, Saito S, Takahashi A, Kikuchi Y, Saito S, et al. Association of VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms with warfarin dose requirements in Japanese patients. J Hum Genet 2006; 51: 249-53.

24. Ma C, Zhang Y, Xu Q, Yang J, Zhang Y, Gao L, et al. Influence of warfarin dose-associated genotypes on the risk of hemorrhagic complications in Chinese patients on warfarin. Int J Hematol 2012; 96: 719-28.

25. McDonald MG, Rieder MJ, Nakano M, Hsia CK, Rettie AE. CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: An explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M variant. Mol Pharmacol 2009; 75: 1337-46.

26. Caldwell MD, Awad T, Johnson JA, Gage BF, Falkowski M, Gardina P, et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. Blood 2008; 111: 4106-12.

27. Zhang JE, Jorgensen AL, Alfirevic A, Williamson PR, Toh CH, Park BK, et al. Effects of CYP4F2 genetic polymorphisms and haplotypes on clinical outcomes in patients initiated on warfarin therapy. Pharmacogenet Genomics 2009; 19: 781-9.

28. Sun X, Yu WY, Ma WL, Huang LH, Yang GP. Impact of the gene polymorphisms on the warfarin maintenance dose: A systematic review and meta-analysis. Biomed Rep 2016; 4: 498-506.

29. Cristina dOAV, Dias RD, Braga GK, Brunialti GAL. Polymorphisms of CYP2C9, VKORC1, MDR1, APOE and UGT1A1 genes and the therapeutic warfarin dose in Brazilian patients with thrombosis: a prospective cohort study. Mol Diagn Ther 2014; 18: 675-83.

30. Jones DR, Moran JH, Miller GP. Warfarin and UDP-glucuronosyltransferases: writing a new chapter of metabolism. Drug Metab Rev 2010; 42: 55-61.

31. An SH, Chang BC, Lee KE, Gwak HS. Influence of UDP-Glucuronosyltransferase Polymorphisms on Stable Warfarin Doses in Patients with Mechanical Cardiac Valves. Cardiovasc Ther 2015; 33: 324-8.

32. Kim SY, Kang JY, Hartman JH, Park SH, Jones DR, Yun CH, et al. Metabolism of R- and S-warfarin by CYP2C19 into four hydroxywarfarins. Drug Metab Lett 2012; 6: 157-64.

33. Zhang H, Ma K, Liu W, Yang F, Liu J, Zhou H. Impact of CYP2C19 gene polymorphism on warfarin maintenance doses in patients with non-valvular atrial fibrillation. Gene 2016; 591: 80-4.

34. Lee S, Hwang HJ, Kim JM, Chung CS, Kim JH. CYP2C19 polymorphism in Korean patients on warfarin therapy. Arch Pharm Res 2007; 30: 344-9.

35. Chang M, Soderberg MM, Scordo MG, Tybring G, Dahl ML. CYP2C19*17 affects R-warfarin plasma clearance and warfarin INR/dose ratio in patients on stable warfarin maintenance therapy. Eur J Clin Pharmacol 2015; 71: 433-9.

36. Absher RK, Moore ME, Parker MH. Patient-specific factors predictive of warfarin dosage requirements. Ann Pharmacother 2002; 36: 1512-7.

37. Lee V, You J, Lee K, Chau T, Waye M, Cheng G. Factors affecting the maintenance stable warfarin dosage in Hong Kong Chinese patients. J Thromb Thrombolysis 2005; 20: 33-8.

38. Miao L, Yang J, Huang C, Shen Z. Contribution of age, body weight, and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin: proposal for a new dosing regimen in Chinese patients. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 1135-41.

39. Sconce E, Khan T, Wynne H, Avery P, Monkhouse L, King B, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106: 2329-33.

40. Mueller JA, Patel T, Halawa A, Dumitrascu A, Dawson NL. Warfarin dosing and body mass index. Ann Pharmacother 2014; 48: 584-8.

41. Wallace JL, Reaves AB, Tolley EA, Oliphant CS, Hutchison L, Alabdan NA, et al. Comparison of initial warfarin response in obese patients versus non-obese patients. J Thromb Thrombolysis 2013; 36: 96-101.

42. Zisaki A, Miskovic L, Hatzimanikatis V. Antihypertensive drugs metabolism: An update to pharmacokinetic profiles and computational approaches Current Pharmaceutical Design 2015; 21: 806-22.

43. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005; 165: 1095-106.

44. Havrda DE, Mai T, Chonlahan J. Enhanced antithrombotic effect of warfarin associated with low-dose alcohol consumption. Pharmacotherapy 2005; 25: 303-7.

45. Schurgers LJ, Shearer MJ, Hamulyak K, Stocklin E, Vermeer C. Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects. Blood 2004; 104: 2682-9.

46. Bristol-Myers Squibb company. COUMADIN® TABLETS (Warfarin Sodium Tablets, USP) Crystalline COUMADIN® FOR INJECTION (Warfarin Sodium for Injection, USP) [cited 2016 30  Aug]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/009218s108lbl.pdf.

47. Gage BF, Eby C, Johnson JA, Deych E, Rieder MJ, Ridker PM, et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84: 326-31.

48. Klein TE, Altman RB, Eriksson N, Gage BF, Kimmel SE, Lee MT, et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med 2009; 360: 753-64.

49. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T, et al. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med 2013; 369: 2294-303.

50. Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson JL, Gage BF, et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med 2013; 369: 2283-93.

51. French B, Wang L, Gage BF, Horenstein RB, Limdi NA, Kimmel SE. A systematic analysis and comparison of warfarin initiation strategies. Pharmacogenet Genomics 2016; 26: 445-52.

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs (Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ )
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0