จากผู้ป่วยที่เคยได้รับ IR phenytoin ที่มีข้อมูลวิธีการใช้ยาจำนวน 696 ราย พบว่ามีผู้ป่วยที่มีการเปลี่ยนเป็น ER phenytoin ด้วยขนาดยาต่อวันเท่าเดิมโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงยารายการอื่น ทั้งในแง่ขนาดยา วิธีใช้และชื่อการค้า ต่อเนื่องกันอย่างน้อย 3 เดือน จำนวน 38 ราย ข้อมูลพื้นฐานของผู้ป่วยแสดงในตารางที่ 1 ผู้ป่วยส่วนใหญ่เป็นเพศชาย (ร้อยละ 55.3) อายุ (mean ± SD) 34.5 ± 11.1 ปี น้ำหนัก 62.0 ± 11.7 กิโลกรัม ผู้ป่วยร้อยละ 81.6 มีการชักแบบ focal epilepsy เป็นโรคลมชักเฉลี่ยนาน 11.2 ± 8.9 ปี ระยะเวลาที่ผู้ป่วยได้รับ IR phenytoin เฉลี่ย 6.4 ± 5.6 ปี ขนาด phenytoin ที่ผู้ป่วยได้รับเฉลี่ยต่อวันเท่ากับ 288.1 ± 53.8 มิลลิกรัม โดยส่วนใหญ่ได้รับวันละ 300 มิลลิกรัม ผู้ป่วยส่วนใหญ่ (ร้อยละ 78.9) ไม่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคลมชัก และมีผู้ป่วยเพียง 3 ราย มีภาวะชักต่อเนื่อง (status epilepticus) นอกจากนี้ พบว่ามีผู้ป่วย 5 ราย มีประวัติโรคอื่นร่วมกับโรคลมชัก คือ มีประวัติเป็นความดันโลหิตสูง 3 ราย มีประวัติไขมันในเลือดสูง 1 ราย และมีประวัติเป็นโรคกระเพาะอาหาร 1 ราย
ผู้ป่วยทั้ง 38 รายสามารถจำแนกเป็นเคยได้รับ IR phenytoin แบบวันละ 1 ครั้ง จำนวน 31 ราย (ร้อยละ 81.6) แบบวันละ 3 ครั้ง จำนวน 6 ราย (ร้อยละ 15.8) และมีผู้ป่วย 1 รายที่ได้รับแบบวันละ 2 ครั้ง เมื่อเปรียบเทียบผลการรักษาโดยพิจารณาจากความถี่การชักในผู้ป่วยรายเดียวกัน ที่มีการใช้ IR phenytoin เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือนและมีการเปลี่ยนเป็น ER phenytoin ขนาดเดิมโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงยาอื่นที่ได้รับร่วมด้วยทั้งในแง่ ขนาดยา วิธีใช้ยาและชื่อการค้า เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน พบว่า ผู้ป่วยที่เคยได้รับ IR phenytoin โดยรับประทานวันละ 1 ครั้ง จำนวน 31 ราย มีความถี่การชักต่อเดือนเฉลี่ยมากกว่าช่วงที่ได้รับ ER phenytoin รับประทานแบบวันละ 1 ครั้ง อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.05, Wilcoxon signed-rank test) ส่วนผู้ป่วยที่เคยได้รับ IR phenytoin โดยรับประทานวันละ 3 ครั้ง จำนวน 6 ราย พบว่าความถี่การชักต่อเดือนเฉลี่ย ไม่แตกต่างจากช่วงที่ได้รับ ER phenytoin รับประทานแบบวันละ 1 ครั้ง อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p > 0.05, Wilcoxon signed-rank test) (ตารางที่ 2)
ตารางที่ 1 ข้อมูลพื้นฐานของผู้ป่วยที่ศึกษาเปรียบเทียบความถี่การชัก
|
ข้อมูล |
N=38 |
|
เพศ |
|
- ชาย (ร้อยละ)
- หญิง (ร้อยละ)
|
21 (55.3)
17 (44.7) |
|
อายุ (ปี) |
|
|
|
33 (19 59) |
|
น้ำหนัก (กิโลกรัม)
|
60 (40 90) |
|
กลุ่มอาการชัก
· Focal epilepsy
· Generalized epilepsy |
31 (81.6)
7 (18.4) |
|
ขนาดยาเฟนิโตอินที่ผู้ป่วยได้รับ (มิลลิกรัมต่อวัน) |
|
|
|
300 (100 400) |
ตารางที่ 2 ความถี่การชักเฉลี่ยต่อเดือนขณะที่ใช้ IR phenytoin เปรียบเทียบกับเมื่อเปลี่ยนเป็น ER phenytoin
|
ผู้ป่วยที่เคยได้รับ IR phenytoin |
n |
ความถี่การชักเฉลี่ยต่อเดือน |
p-value |
|
IR phenytoin |
ER phenytoin |
|
วันละ 1 ครั้ง |
31 |
1.62 ± 2.72 |
0.57 ± 1.30 |
*0.038 |
|
วันละ 3 ครั้ง |
6 |
1.26 ± 1.26 |
0.59 ± 1.19 |
NA |
|
วันละ 2 ครั้ง |
1 |
0.50 |
0.00 |
NA |
*แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ; NA = not available data
วิจารณ์
จากการเก็บข้อมูลเวชระเบียนผู้ป่วย คลินิกโรคลมชัก โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ ย้อนหลังเป็นเวลาประมาณ 14 ปี พบว่า ผู้ป่วยที่เคยได้รับ IR phenytoin เพียงวันละ 1 ครั้ง ซึ่งเป็นการบริการที่ไม่ถูกต้องจำนวนสูงถึงร้อยละ 77.6 การได้รับยาในลักษณะนี้จะทำให้มีระดับยาในช่วงต้นค่อนข้างสูง เพราะยาถูกปลดปล่อยอย่างรวดเร็ว ซึ่งระดับยาดังกล่าว อาจสูงกว่าค่าช่วงการรักษา ทำให้ผู้ป่วยอาจเสี่ยงต่อการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ได้ เป็นต้น ในขณะที่ค่าระดับยาช่วงก่อนกินยามื้อถัดไป อาจมีค่าต่ำกว่าค่าช่วงการรักษา ส่งผลให้การควบคุมอาการชักไม่มีประสิทธิภาพเท่าที่ควร (ภาพที่ 1) สำหรับการใช้ IR phenytoin ด้วยขนาดยาต่อวันเท่าเดิมแต่แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง จะมีระดับยาระหว่างวันที่สม่ำเสมอขึ้น ในทำนองเดียวกันกับการใช้ ER phenytoin ในขนาดยาเดียวกันวันละ 1 ครั้ง
โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์มียาแคปซูลเฟนิโตอินรูปแบบการปลดปล่อยยาอย่างช้า ๆ (ER phenytoin) ซึ่งเป็นยาต้นแบบ (original) เท่านั้น ในขณะที่ยาเฟนิโตอินที่เป็นยาสามัญไม่มีรูปแบบ ER ผู้ป่วยทุกรายที่เคยได้รับยาสามัญ IR phenytoin จึงจำเป็นต้องเปลี่ยนเป็นยาต้นแบบ ER phenytoin ด้วยข้อจำกัดของรูปแบบการวิจัย จึงไม่สามารถควบคุมชื่อการค้าของ phenytoin ได้ เมื่อเปรียบเทียบผลการรักษาโดยพิจารณาจากความถี่การชักในผู้ป่วยรายเดียวกัน โดยคัดเลือกผู้ป่วยที่มีการใช้ IR phenytoin ในขนาดเดิมเป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือนและมีการเปลี่ยนเป็น ER phenytoin ขนาดเดิมโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงยาอื่นที่ได้รับร่วมด้วยทั้งในแง่ ขนาดยา และวิธีใช้ยา เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน พบว่า ผู้ป่วยที่เดิมใช้ IR phenytoin เพียงวันละ 1 ครั้ง จำนวน 31 ราย มีความถี่การชักเฉลี่ยสูงเป็นสามเท่าของเมื่อเปลี่ยนเป็น ER phenytoin ในขนาดยาเดิม ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ผลดังกล่าวสนับสนุนว่าเมื่อให้ยา phenytoin ในขนาดยาต่อวันเท่ากัน การใช้ ER phenytoin วันละ 1 ครั้ง สามารถควบคุมอาการชักได้ดีกว่า IR phenytoin วันละ 1 ครั้ง
ผู้ป่วยจำนวน 6 รายได้รับ IR phenytoin แบบวันละ 3 ครั้ง เมื่อเปรียบเทียบกับ ER phenytoin แบบวันละ 1 ครั้ง พบว่า การใช้ ER phenytoin มีความถี่การชักเฉลี่ยต่ำกว่า แต่เนื่องจากจำนวนผู้ป่วยที่ศึกษามีน้อย จึงไม่สามารถสรุปได้ชัดเจน อย่างไรก็ตาม มีการศึกษาในอดีตที่เปรียบเทียบการให้ยา phenytoin ในรูปแบบ IR ครั้งละ 100 มิลลิกรัม วันละ 3 ครั้ง กับรูปแบบ ER ครั้งละ 300 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง พบว่าค่าระดับยาสูงสุด ค่าระดับยาต่ำสุด ค่าครึ่งชีวิต การควบคุมการชักและอาการข้างเคียงไม่แตกต่างกัน9-11
Uthman12 ได้ทำการรวบรวมการศึกษาเกี่ยวกับยากันชักที่มีลักษณะออกฤทธิ์นาน (extended-release) ที่ศึกษาผลในแง่ความทนต่อยา ประสิทธิผล ความร่วมมือในการใช้ยา คุณภาพชีวิต และความพึงพอใจของผู้ป่วยต่อการใช้ยาออกฤทธิ์นานแบบรับประทานวันละ 1 ครั้ง พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่มีความร่วมมือในการใช้ยารูปแบบออกฤทธิ์นานมากกว่า อาจเป็นเพราะสามารถลดอาการไม่พึงประสงค์ เพิ่มความทนต่อยา มีความสะดวกในการรับประทานยา เพิ่มประสิทธิศักย์ และเพิ่มคุณภาพชีวิตให้กับผู้ป่วย
การศึกษานี้มีข้อจำกัด คือ โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์เป็นโรงเรียนแพทย์ ผู้ป่วยที่ส่งต่อจากสถานพยาบาลอื่นจึงมักจะมีความซับซ้อน อัตราการใช้ยาที่รายงานข้างต้นจึงอาจไม่ใช่อัตราที่เป็นตัวแทนภาพรวมของทั้งประเทศ นอกจากนี้แล้วการศึกษานี้เป็นการศึกษาแบบย้อนหลัง ประกอบกับโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ไม่มี IR phenytoin ผู้ป่วยที่เคยได้รับ IR phenytoin จึงมีประวัติการรักษาจากสถานพยาบาลอื่น ซึ่งไม่สามารถตรวจสอบยืนยันความถูกต้องได้ชัดเจน ข้อมูลการชักที่บันทึกก็มีความซับซ้อนเพราะการชักมีหลายประเภทและแต่ละประเภทมีความรุนแรงไม่เท่ากัน ผู้วิจัยไม่สามารถจำแนกความถี่การชักตามประเภทหรือความรุนแรงได้ชัดเจน จึงนำเสนอเป็นความถี่รวมของการชักทั้งหมด
การศึกษานี้ไม่สามารถเก็บข้อมูลการเกิดอาการไม่พึงประสงค์และข้อมูลประเมินความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วยในอดีต ตลอดจนไม่สามารถควบคุมปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับโรคลมชักซึ่งอาจส่งผลต่อความถี่การชักได้ เช่น ระยะเวลาการเป็นโรค นอกจากนี้ปัจจัยรบกวนอีกปัจจัยหนึ่ง คือ ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับตัวยา เช่น การเปลี่ยนชื่อการค้าซึ่งอาจมีชีวประสิทธิผลต่างกัน จากการศึกษาของ Rojanasthien และคณะ13 ทำการศึกษาในคนไทย ศึกษาผลของชีวประสิทธิผลของเฟนิโตอินในขนาด 100 200 และ 300 มิลลิกรัมของรูปแบบปลดปล่อยทันที (Ditoin®) และแบบออกฤทธิ์นาน (Dilantin®) ผลการศึกษาพบว่า Cmax ของยารูปแบบปลดปล่อยทันทีสูงกว่า Cmax ของรูปแบบออกฤทธิ์นานในทุกขนาดยา สำหรับ AUC (0-∞) ในขนาด 100 มิลลิกรัม มีชีวประสิทธิผลเท่าเทียมกัน แต่เมื่อขนาดยาสูงขึ้น พบว่ารูปแบบยาปลดปล่อยทันทีจะมีค่าชีวประสิทธิผลสูงกว่ารูปแบบออกฤทธิ์นาน จากการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า การเปลี่ยนยา หรือเปลี่ยนบริษัทผู้ผลิตยา อาจมีผลต่อการรักษาของผู้ป่วยด้วย หากมีการศึกษารูปแบบ randomized controlled trial ที่ควบคุมปัจจัยต่างๆ เช่น ความร่วมมือในการรับประทานยา ชื่อการค้าของยาเฟนิโตอินแบบปลดปล่อยทันที และมีการติดตามอาการไม่พึงประสงค์ รวมถึงติดตามระดับยาในเลือด ย่อมทำให้สามารถสรุปผลได้ชัดเจนยิ่งขึ้น
สรุป
จากการศึกษาย้อนหลัง พบว่าผู้ป่วยที่เคยได้รับ IR phenytoin จากสถานพยาบาลอื่นจำนวน 696 รายมีการใช้ IR phenytoin แบบให้ยาเพียงวันละ 1 ครั้ง สูงถึงร้อยละ 77.6 และเมื่อเปรียบเทียบผลการรักษาพบว่า ผู้ป่วยที่ใช้ IR phenytoin แบบให้ยาเพียงวันละ 1 ครั้ง มีความถี่การชักสูงกว่า ER phenytoin ซึ่งให้วันละ 1 ครั้ง ถึงสามเท่า ดังนั้นจึงควรต้องระมัดระวังการบริหารยากันชักให้เหมาะสมกับรูปแบบยา (drug formulations) เพื่อให้ผู้ป่วยได้รับผลการรักษาที่ดี สามารถควบคุมอาการชักได้โดยไม่ได้รับผลข้างเคียงจากยา
กิตติกรรมประกาศ
ขอขอบคุณเจ้าหน้าที่แผนกเวชระเบียน และเจ้าหน้าที่คลินิกโรคลมชัก โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ ที่อำนวยความสะดวกในการเก็บข้อมูล การศึกษานี้ไม่ได้รับทุนสนับสนุนใด ๆ
เอกสารอ้างอิง
1. สมาคมโรคลมชักแห่งประเทศไทย. แนวทางการรักษาโรคลมชัก 2554 [Internet]. 2554 [cited 05.05.2015]. Available from: http://pni.go.th/cpg/14 53.pdf.
2. World Health Organization. Epilepsy factsheet (Online) [Internet]. 2012. [cited 05.05.2015]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/index.html.
3. กระทรวงสาธารณสุข. สถิติจำนวนและอัตราผู้ป่วยในตามกลุ่มสาเหตุ (75 กลุ่มโรค) จากสถานบริการสาธารณสุขของกระทรวงสาธารณสุขต่อประชากร 100,000 คน [Internet]. 2012 [cited 15.02.2015]. Available from: http://service.nso.go.th/nso/nso_center/project/search_center/23project-th.htm.
4. Grasela TH, Sheiner LB, Rambeck B, Boenigk HE, Dunlop A, Mullen PW. Steady-state pharmacokinetics of phenytoin from routinely collected patient data. Clin Pharmacokinet 1983; 8: 35564.
5. Deleu D, Aarons L, Ahmed IA. Estimation of population pharmacokinetic parameters of free-phenytoin in adult epileptic patients. Arch Med Res 2005; 36: 49-53.
6. The United States Pharmacopeial Convention. USP 36/NF 31. 31 ed. Baltimore: United Book Press Inc.; 2013: 4789.
7. Cloyd JC, Remmel RP. Antiepileptic drug pharmacokinetics and interactions: impact on treatment of epilepsy. Pharmacotherapy 2000; 20: 139-51.
8. Pellock JM, Smith MC, Cloyd JC, Uthman B, Wilder BJ. Extended-release formulations: simplifying strategies in the management of antiepileptic drug therapy. Epilepsy Behav 2004; 5: 301-7.
9. Haerer AF. Stability of diphenylhydantoin (DPH) blood levels in epilepsy on large single daily doses. CIin Rrs 1971; 19: 350.
10. Haerer AF, Buchanan RA. Effectiveness of single daily doses of diphenylhydantoin. Neurology 1972; 22: 1021-5.
11. Glazko AJ. Diphenylhydantoin. Pharmacology 1973; 8: 163-77.
12. Basim M Uthman. Extended-release Antiepilepsy Drugs--Review of the Effects of Once-daily Dosing on Tolerability, Effectiveness, Adherence, Quality of Life, and Patient Preference. US Neurology 2014; 10: 307.
13. Rojanasthien N, Chaichana N, Teekachunhatean S, Kumsorn B, Sangdee C, S. C. Effect of doses on the bioavailability of phenytoin from a prompt-release and an extended-release preparation single dose study. J Med Assoc Thai 2007; 90(9): 1883-93.
