Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Chemical Stability of Ketoconazole 2% in Polyethylene Glycol Ear Drops

ความคงตัวทางเคมีของยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% ในโพลีเอทธิลีนไกลคอล

Ornpapa Chailertwanich (อรปภา ชัยเลิศวาณิช) 1, Chedsada Noppawinyoowong (เจษฎา นพวิญญูวงศ์ ) 2




หลักการและวัตถุประสงค์ : ยาหยอดหูโคลไตรมาโซลเป็นยาต้านเชื้อราที่ใช้รักษาการติดเชื้อราในช่องหู เพียงชนิดเดียวที่ระบุไว้ในบัญชียาหลักแห่งชาติและมีจำหน่ายในท้องตลาด ทำให้มีข้อจำกัดในการรักษา เมื่อเชื้อไม่สนองตอบต่อยา การเตรียมยาหยอดหูคีโตโคนาโซลขึ้นใช้ในโรงพยาบาลเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการรักษาการติดเชื้อนี้ เพื่อประกันคุณภาพยา จึงทำการศึกษาความคงตัวทางเคมีของยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% ระยะเวลาศึกษา 180 วัน

วิธีการ : การศึกษาแบบการทดลอง ดำเนินการที่โรงพยาบาลศรีนครินทร์ โดยเตรียมยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% จากผงยาคีโตโคนาโซลละลายในโพลีเอทธิลีนไกลคอล 400 เก็บที่อุณหภูมิห้อง วิเคราะห์หาปริมาณยาคีโตโคนาโซล ณ วันที่ 0, 30, 60, 90, 120, 150 และ 180 ด้วย HPLC

ผลการศึกษา : ค่าเฉลี่ยปริมาณตัวยาสำคัญที่ระบุในฉลากเท่ากับร้อยละ 102.43, 102.70, 100.70, 97.50, 90.10, 85.80 และ 84.30 คิดเป็นค่าเฉลี่ยปริมาณยาคงเหลือของปริมาณเริ่มต้นเท่ากับ ร้อยละ 100.00, 100.26, 98.31, 95.18, 88.02, 83.79 และ 82.26 ในวันที่ 0, 30, 60, 90, 120, 150 และ 180 ตามลำดับ ปริมาณยาคงเหลือน้อยกว่าร้อยละ 90 ของปริมาณเริ่มต้น ในวันที่ 120, 150 และ 180

สรุป : ยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% ในโพลีเอทธิลีนไกลคอล 400 มีความคงตัวทางเคมีภายใน 90 วัน เก็บที่อุณหภูมิห้อง

คำสำคัญ: ความคงตัวทางเคมี, ยาหยอดหูคีโตโคนาโซล, การติดเชื้อราในช่องหู

 

Background and Objectives : According to the Thai National Formulary 2013, clotrimazole ear drops was a single topical antifungal agent indicated for the treatment of otomycosis and available commercially. Ketoconazole ear drops was developed as alternative medication for patients who did not response to clotrimazole. To assure the quality of the developed product, the chemical stability of 2% ketoconazole ear drops was studied for 180-days period.

Methods : The experiment on chemical stability of 2% ketoconazole ear drops was conducted at Srinagarind hospital. Ketoconazole solution was prepared by dissolving ketoconazole powder in polyethylene glycol 400 and stored at room temperature. The samples were analyzed for the concentrations of ketoconazole on days 0, 30, 60, 90, 120, 150 and 180 by using HPLC.

Results : The mean percentages of labeled amount were 102.43, 102.70, 100.70, 97.50, 90.10, 85.80 and  84.30 on days 0, 30, 60, 90, 120, 150 and 180, respectively. The mean percentages of the initial concentration remaining of ketoconazole  were 100.00, 100.26, 98.31, 95.18, 88.02, 83.79 and 82.26 on days 0, 30, 60, 90, 120, 150 and 180, respectively. The concentrations of ketoconazole remained less than 90 percent on days 120, 150 and 180.

Conclusions : The result of the study indicated that 2% ketoconazole ear drops, consisting of ketoconazole and polyethylene glycol 400 were stable within 90 days when stored at room temperature.

Keywords : Chemical stability, Ketoconazole ear drops, Otomycosis

 

บทนำ

โรคติดเชื้อราในช่องหู (otomycosis) เป็นการติดเชื้อราในหูชั้นนอก1-3  เชื้อราก่อโรคที่พบบ่อย ได้แก่ Aspergillus spp. และ Candida spp.1-3  ตามบัญชียาหลักแห่งชาติ พ.ศ. 2556 ระบุให้ยาหยอดหูโคลไตรมาโซลเป็นยาต้านเชื้อราหยอดหูชนิดเดียวที่ใช้รักษาโรคนี้และมีจำหน่ายในท้องตลาด ทำให้มีข้อจำกัดในการรักษาสำหรับผู้ป่วยภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องที่ไม่ตอบสนองต่อยาหยอดหูโคลไตรมาโซล4 คีโตโคนาโซล (ketoconazole) เป็นยาต้านเชื้อรากลุ่ม imidazole ที่มีประสิทธิภาพในการฆ่าเชื้อ Aspergillus spp. และ Candida spp. สูง 95-100%2,3,5 และไม่มีพิษต่อหูชั้นใน1,3 จากการศึกษาการใช้ยาครีมคีโตโคนาโซลในการรักษาการติดเชื้อราในช่องหู โดยร่วมกับการทำความสะอาดหูให้แห้ง (debridement) พบว่ามี resolution rate 95%2  คีโตโคนาโซลมีคุณสมบัติการละลายน้ำได้น้อย ละลายในแอลกอฮอล์ ปัจจัยความเป็นกรด-ด่าง อุณหภูมิ แสง และภาวะความเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress condition)5 ทำให้ยาสลายตัวเป็น imidazole และ acetamide ส่งผลให้ประสิทธิภาพของยาลดลงและเกิดเป็นผลิตภัณฑ์ที่เป็นพิษ6 ปัจจุบันคีโตโคนาโซลที่จำหน่ายในท้องตลาดหลายรูปแบบ ได้แก่ ยาเม็ด ยาครีม และแชมพู แต่ไม่มีรูปแบบยาหยอดตาและยาหยอดหูจำหน่าย จำเป็นต้องเตรียมขึ้นใช้เองในโรงพยาบาล เช่น การเตรียมยาหยอดตาคีโตโคนาโซล 2% สำหรับใช้รักษาโรคติดเชื้อราที่กระจกตา (keratomycosis) ในโรงพยาบาลศรีนครินทร์7,8 การเตรียมยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% จึงเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการรักษาการติดเชื้อราในช่องหู หากการรักษาด้วยยาอื่นไม่ได้ผล การตั้งและพัฒนาตำรับยาไม่มีตำรับยามาตรฐานกำหนดไว้ จำเป็นต้องอาศัยหลักการทางเภสัชกรรมประกอบกับคุณสมบัติของตัวยาสำคัญและสารปรุงแต่ง เพื่อให้ได้ยาเตรียมที่มีความคงตัวดีและปลอดภัย การกำหนดวันหมดอายุยาเป็นมาตรการสำคัญในการประกันว่าผู้ป่วยจะได้รับยาเตรียมที่ไม่เสื่อมสภาพ โดยทั่วไปพิจารณาจากผลการศึกษาความคงตัวทางกายภาพ ทางเคมี และทางจุลชีววิทยาของยาเตรียม9 การศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อทดสอบความคงตัวทางเคมีของยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% ระยะเวลาศึกษา 180 วัน สำหรับใช้เป็นแนวทางกำหนดอายุยาตำรับที่คิดค้นนี้ต่อไป

 

วิธีการศึกษา

รูปแบบการศึกษา เป็นการศึกษาเชิงทดลอง (Experimental research)

สารเคมีและเครื่องมือ

1.  สารเคมี สารเคมีที่ใช้เตรียมยา ได้แก่ ketoconazole powder (S. Tong Chemicals) และ polyethylene glycol 400 (PEG 400) (Thriumph Supply) สารเคมีที่ใช้วิเคราะห์ ได้แก่ acetonitrile (Burdick&Jackson), disodium hydrogen orthophosphate (Carlo Erba Reagents), diethylamine (Merck), orthophosphoric acid (Carlo Erba Reagents) และ methanol (Burdick&Jackson)

2.  เครื่องมือ ได้แก่ HPLC (Agilent Technologies 1260 Infinity), column ชนิด reversed-phase 250 มม. x 4.6 มม. บรรจุด้วย C18 ขนาดอนุภาค 5.0 ไมครอน, UV detector (Agilent Technologies 1260 Infinity), Integrator (Agilent Technologies 1260 Infinity), เครื่องชั่ง (Mettler toledo), ultrasonicator (Crest), pH meter (Mettler toledo),

วิธีการศึกษา

1.   การเตรียมยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% ละลายผงยาคีโตโคนาโซล 20 ก. ในโพลีเอทธิลีนไกลคอล 400 (polyethylene glycol 400, PEG 400) ปรับปริมาตรจนครบ 1,000 มล. บรรจุยาเตรียมในขวดยาหยอดโพลีเอทธิลีนทึบแสง ขวดละ 10 มล. เก็บตัวอย่างยาเตรียมที่อุณหภูมิห้อง จำนวน 3 รุ่นการผลิต

2.   การวิเคราะห์หาปริมาณตัวยาสำคัญคีโตโคนาโซล เพื่อหาปริมาณคีโตโคนาโซล ณ วันที่ 0, 30, 60, 90, 120, 150 และ 180 ด้วย HPLC การวิเคราะห์แต่ละตัวอย่างทำซ้ำ 2 ครั้ง

2.1.              ระบบของ HPLC column เป็นชนิด reverse phase 250 มม. x 4.6 มม. บรรจุด้วย C18  ขนาดอนุภาค 5.0 ไมครอน mobile phase ประกอบด้วย 60% acetonitrile ใน 20 mM disodium hydrogen orthophosphate ผสมกับ 0.2% diethylamine ปรับค่า pH เท่ากับ 4.0 มีอัตราการไหล 1.5 มล./นาที และใช้ uv-visible detector ที่ความยาวคลื่น 232 นม.10

2.2.              การเตรียม mobile phase เตรียม 60% Acetonitrile : 40% of 20 mM disodium hydrogen orthophosphate ผสมกับ 0.2% diethylamine ปรับค่า pH ให้เท่ากับ 4.0 ด้วย orthophosphoric acid

2.3.              การเตรียมสารละลายมาตรฐาน เตรียม standard stock solution โดยชั่งผงยาคีโตโคนาโซล 10 ก. ละลายและปรับปริมาตร 50 มล. ด้วย methanol กำจัดฟองอากาศด้วย ultrasonicator นาน 30 นาที กรองผ่านกระดาษกรองเบอร์ 1 ดูด standard stock solution 1, 2, 3 และ 4 มล. เติม methanol และปรับปริมาตรจนครบ 10 มล. ด้วยน้ำ ให้แต่ละสารละลายประกอบด้วย 40% v/v methanol จะได้สารละลายมาตรฐานความเข้มข้น 20, 40, 60 และ 80 มคก./มล. ตามลำดับ 

2.4.              การเตรียมสารละลายตัวอย่าง ดูดตัวอย่างยา 1 มล. ปรับปริมาตร 100 มล. ด้วย methanol กำจัดฟองอากาศด้วย ultrasonicator นาน 30 นาที กรองผ่านกระดาษกรองเบอร์ 1 ดูดสารละลาย 2.5 มล. เติม methanol 1.5 มล. ปรับปริมาตร 10 มล. ด้วยน้ำ จะได้สารละลายตัวอย่างความเข้มข้น 50 มคก./มล.

 

 

ผลการศึกษา

ตลอดระยะเวลาการศึกษา 180 วัน ระหว่างวันที่ 3 มกราคม ถึงวันที่ 2 กรกฎาคม 2557 อุณหภูมิห้องมีค่าเฉลี่ย 24.2 ± 0.5 °ซ ยาหยอดหูคีโตโคนาโซลที่เตรียมขึ้น มีลักษณะเป็นสารละลายใส ไม่มีสี และมีค่า pH 7.0 ± 0.05 ผลการวิเคราะห์พบว่าค่าเฉลี่ยของปริมาณตัวยาสำคัญที่ระบุในฉลากเท่ากับ ร้อยละ 102.43, 102.70, 100.70, 97.50, 90.10, 85.80 และ 84.30  ณ วันที่ 0, 30, 60, 90, 120, 150 และ 180 ตามลำดับ  คิดเป็นค่าเฉลี่ยของปริมาณยาคงเหลือของปริมาณเริ่มต้นเท่ากับ ร้อยละ 100.00, 100.26, 98.31, 95.18, 88.02, 83.79 และ 82.26 ณ วันที่ 0, 30, 60, 90, 120, 150 และ 180 ตามลำดับ และมีปริมาณยาคงเหลือน้อยกว่าร้อยละ 90 ของปริมาณเริ่มต้น ในวันที่ 120, 150 และ 180 (ตารางที่ 1)

 

ตารางที่ 1 ค่าเฉลี่ยปริมาณตัวยาสำคัญคงเหลือของปริมาณเริ่มต้น (ร้อยละ) ของยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% ในโพลีเอทิลีนกลัยคอล 400

วันที่

ร้อยละปริมาณตัวยาสำคัญคงเหลือของปริมาณเริ่มต้น

(n = 3)

0

100.00 ± 0.69

30

100.26 ± 0.31

60

98.31 ± 0.65

90

95.18 ± 0.77

120

88.02 ± 0.82

150

83.79 ± 1.51

180

82.26 ± 1.43

 

 

วิจารณ์

การตั้งและพัฒนายาหยอดหูตำรับนี้คำนึงถึงความคงตัวและความเป็นพิษต่อหู (ototoxicity) ของผลิตภัณฑ์เป็นหลัก จึงเลือก PEG 400 เป็นน้ำกระสายยา เพราะไม่เป็นพิษต่อหู ไม่ทำให้เชื้อแบคทีเรียเติบโต สามารถผสมเข้ากับขี้หูได้ดีกว่าน้ำ และความหนืดของ PEG 400 ช่วยให้ยาเตรียมติดผนังช่องหูได้นานขึ้น11 โดยไม่มีแอลกอฮอล์เป็นส่วนประกอบ ทั้งที่มีคุณสมบัติละลายคีโตโคนาโซลได้ดี แต่เป็นพิษต่อหูชั้นใน และไม่มีส่วนประกอบของน้ำ เนื่องจากการสลายตัวของคีโตโคนาโซลเกิดจากปฏิกิริยา oxidation และ hydrolysis5,6

จากผลการทดลองพบว่าโดยใช้เกณฑ์พิจารณาวันหมดอายุยาเตรียมของเภสัชตำรับโรงพยาบาลที่กำหนดให้วันหมดอายุยา เมื่อปริมาณของตัวยาสำคัญคงเหลือน้อยกว่าร้อยละ 90 ของปริมาณเริ่มต้น12  ตลอดระยะเวลาศึกษา 180 วัน ปริมาณตัวยาสำคัญคงเหลือ มีค่ามากกว่า ร้อยละ 90 ณ วันที่ 30, 60  และ 90 และมีค่าน้อยกว่า ร้อยละ 90 ณ วันที่ 120, 150 และ 180 แสดงว่ายาเตรียมมีความคงตัวทางเคมีภายใน 90 วัน ดังนั้นอาจกำหนดอายุของยาเตรียมที่ 90 วัน หลังวันที่ผลิต ซึ่งเพียงพอกับการบริหารและสำรองยาเตรียมที่ขนาดการผลิตน้อยๆ ในโรงพยาบาล และนับว่าเพียงพอกับกำหนดนัดที่ผู้ป่วยจะมาพบแพทย์ 1 – 3 เดือน

สรุป

ตลอดระยะเวลาศึกษา 180 วัน แสดงว่า ยาหยอดหูคีโตโคนาโซล 2% ที่มีส่วนประกอบของคีโตโคนาโซลเป็นตัวยาสำคัญและมี PEG 400 เป็นน้ำกระสายยา มีความคงตัวทางเคมีภายใน 90 วัน เก็บที่อุณหภูมิห้อง

 

 

กิตติกรรมประกาศ

          คณะผู้วิจัยขอขอบคุณคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น ที่ได้กรุณาให้การสนับสนุนอุดหนุนทุนวิจัย ปี 2557 เภสัชกร เจ้าหน้าที่หน่วยผลิตยา งานเภสัชกรรม โรงพยาบาลศรีนครินทร์ และนางสาวอรพรรณ อภิรักษ์กานต์ ที่มีส่วนช่วยให้งานวิจัยสำเร็จลุล่วงด้วยดี

เอกสารอ้างอิง

1    Vennewald I, Klemm E. Otomycosis: diagnosis and treatment. Clin Dermatology 2010;28:202-11.

2    Ho T, Vrabec JT, Yoo D Coker NJ. Otomycosis: Clinical features and treatment implications. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2006;135:787-91.

3    Munguia R, Daniel SJ. Ototopical antifungals and otomycosis: a review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008;72:453-9.

4    Satish HS., Viswanatha B, Manjuladevi M. A clinical study of otomycosis. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences 2013;5:57–62.

5    Popovska Olga, Rafajlovska Vesna, Kavrakovski Zoran. A Review: Current Analytical Methods for Determination of Ketoconazole in Pharmaceutical and Biological Samples. IJPI’s Jounal of Analytical Chemistry 2013;3:1-14.

6    Skiba M, Skiba-Lahiani M, Marchais H, Duclos R, and Arnaud P. Stability assessment of ketoconazole in aqueous formulations. Int J Pharm 2000;198:1-6.

7    Noppawinyoowong C, Yosapaiboon Y. Preparation of 2% ketoconazole in batch size. Thai J Ophthalmol 1990;4:125-8.

8    Yosapaiboon Y, Noppawinyoowong C. Topical ketoconazole for treatment of keratomycosis. Thai J Ophthalmol 1990;4:129-33.

9    จุไรรัตน์ รักวาทิน. แนวทางการเสนอรายงานความคงสภาพของตำรับยา. กรุงเทพมหานคร: กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์; 2536. หน้า 18.

10 Low AS, Wangboonskul J. An HPLC assay for the determination of ketoconazole in common pharmaceutical preparations.  Analyst 1999;124:1589-93.

11 สุมาลี แสงธีระปิติกุล. E.E.N.T.MEDICATION. ยา: ตา หู จมูก คอ. กรุงเทพฯ:จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย;[ไม่ปรากฏปีที่พิมพ์].

12 คณะกรรมการแห่งชาติด้านยา. เภสัชตำรับโรงพยาบาล พ.ศ. 2549 (List of hospital formulary A.D. 2006). กรุงเทพมหานคร: คณะกรรมการแห่งชาติด้านยา; 2549. หน้า 65.

 

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs (Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ )
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0