Abstract

Head and neck cancer (HNCs) is the 6^th most common cancer worldwide and it still has high death rate (more than 350,000 each year) compared to other cancers. The majority of patients have locally advanced diseases at diagnosis; hence, patients must receive aggressive treatment with multimodality therapy including surgery, chemotherapy and radiotherapy. Consequently, these patients have acute and long term sequelae after treatment leading to low quality of life and fetal outcome. Currently, personalized therapy for cancer patients is intriguing because this therapy is able to decrease unfavorable outcome of treatment and provides more effectiveness resulting in long survival rate compared to conventional therapy. The majority of HNCs (70-80%) have correlation with smoking and/or alcohol drinking and the rest (20%) are related to human papilloma virus (HPV) infection. The natural history of diseases and histological features of these 2 groups are basically different. In addition, mutation of p53 proteins is occurred in HNCs relating to smoking whereas E6 and E7 proteins play an important role in HPV-associated HNCs. Consequently, these 2 groups of HNCs have different treatment outcome. Additionally, HPV-associated HNCs seems to have better treatment response compared to another group. In addition, quitting smoking also decreases a chance of cancer metastasis and secondary cancers enhancing with smoking. Presently, medical technologies for cancer therapy are extensively developed including molecular targeted therapy to increase the effectiveness of treatment and decrease side effects. Current advanced treatments for head and neck cancer such as Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) trends to provide better treatment outcome and less sequelae. However, personalized therapy still requires extensive studies to individually treat patients with high effectiveness and less side effects.      

Key words: head and neck cancer, human papilloma virus, HPV, personalized therapy, molecular targeted therapy

การจำแนกประเภทของมะเร็งศีรษะและคอตามปัจจัยเสี่ยงของการเกิดโรค

ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดมะเร็งศีรษะและคอ คือ การสูบบุหรี่และ/หรือการดื่มสุรา พบได้ร้อยละ 70-80 ของผู้ป่วย ในขณะที่ร้อยละ 20 ของผู้ป่วยไม่พบประวัติการได้รับปัจจัยเสี่ยงดังกล่าว แต่พบว่า ผู้ป่วยเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับการติดเชื้อ human papilloma virus (HPV) โดยผู้ป่วยส่วนมากเป็นผู้ป่วยมะเร็งคอหอยหลังช่องปาก สายพันธ์ที่ก่อโรคมะเร็งที่สำคัญ คือ HPV-16 และ HPV-18 ซึ่งทั้งสองสายพันธ์เป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดโรคมะเร็งทางเดินระบบสืบพันธ์และทวารหนัก (anogenital cancers) มาเป็นเวลานาน² จากข้อมูลทางระบาดวิทยา พบอุบัติการณ์โรคมะเร็งที่เกิดจากการสูบบุหรี่มีแนวโน้มลดลง ในขณะที่อุบัติการณ์โรคมะเร็งศีรษะและคอที่มีความสัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV ( HPV-associated head and neck cancers หรือ HPV-associated HNCs) กลับมีแนวโน้มเพิ่มสูงขึ้น ซึ่งเกิดจากการติดเชื้อผ่านทางการมีเพศสัมพันธ์ และการเพิ่มคู่นอนที่มีเพศสัมพันธ์ทางปาก (oral sex)³

วิถีการเกิดมะเร็งศีรษะและคอจากการติดเชื้อ HPV มีความแตกต่างจากโรคมะเร็งศีรษะและคอที่เกิดจากการสูบบุหรี่ พบว่า โปรตีน E6 และ E7 ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีการสังเคราะห์ในช่วงระยะแรกของวงจรชีวิตของไวรัส และเป็นโปรตีนที่มีความสำคัญต่อกระบวนการเหนี่ยวนำให้เซลล์เกิดการกลายพันธุ์ (mutation) ส่งผลให้มีการพัฒนาเป็นเซลล์มะเร็งในที่สุด โดยโปรตีน E6 และ E7 สามารถแทรกเข้าไปรวมกับสายพันธุกรรมของผู้ป่วย (host) ทำให้มีการทำงานบกพร่องหรือสูญเสียการทำงานไป ของยีนต้านมะเร็ง p53 และ retinoblastoma (pRb)  ส่งผลให้มีการดำเนินของวัฏจักรของเซลล์ (cell cycle) อย่างต่อเนื่อง ทำให้เซลล์มีการแบ่งตัวและเพิ่มจำนวน นอกจากนี้ โปรตีนดังกล่าวยังยับยั้งกระบวนการตายแบบอะพอพโทซิส (apoptosis) ส่งผลให้เกิดมะเร็งในที่สุด กระบวนการดังกล่าวส่งผลให้เซลล์ของ host เกิดการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของโปรตีน p16 ซึ่งเป็นโปรตีนที่เกิดจากการแสดงออกของยีนต้านมะเร็ง cyclin-dependent kinase inhibitor 21 (CDKN2A หรือ p16^Ink4A) และสามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้ชีวภาพ (biomarker) ของการติดเชื้อ HPV⁴ (รูปที่ 1)

สำหรับวิถีการเกิดโรคมะเร็งที่มีสาเหตุจากบุหรี่มีความแตกต่างจากโรคมะเร็งที่เกิดจากการติดเชื้อ HPV กล่าวคือ บุหรี่เหนี่ยวนำให้เซลล์ บริเวณทางเดินอาหารและทางเดินหายใจส่วนบนที่มีการสัมผัสเกิดการกลายพันธุ์ของสารพันธุกรรม โดยพบการกลายพันธ์ของโปรตีน p53 ส่งผลให้ไม่มีการแสดงออกของโปรตีน p16 บนก้อนมะเร็งที่เกิดจากบุหรี่ ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธ์ที่เกิดจากการติดเชื้อ HPV โดยที่ โปรตีน p53 ยังคงเป็นลักษณะปรกติดั้งเดิม (wild type) นอกจากนี้ ยังพบการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของตัวรับสัญญาณบนผิวเซลล์ epidermal growth factor receptor (EGFR) ในกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับการสูบบุหรี่ โดย EGFR เป็นตัวส่งสัญญาณภายในเซลล์ (signal transduction) ทำให้เซลล์มีการเพิ่มจำนวนอย่างไม่จำกัด ยับยั้งการตายแบบอะพอพโทซิส รวมถึงมีคุณสมบัติรุกรานและแพร่กระจายได้ ในขณะที่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของ EGFR ดังกล่าวในโรคมะเร็งที่เกิดจากการติดเชื้อ HPV⁴

Polymerase chain reaction (PCR) หรือ in situ hybridization (ISH) เป็นวิธีมาตรฐาน (gold standard) สำหรับการยืนยันการแสดงออกของการติดเชื้อไวรัส HPV แต่ทั้ง 2 วิธีข้างต้นมีขั้นตอนการตรวจที่ยุ่งยาก ในการตรวจด้วย p16 immunohistochemistry (IHC) เป็นวิธีที่มีความไวในการวินิจฉัยสูง แปลผลง่าย และมีความเหมาะสมในเวชปฏิบัติมากกว่า นอกจากนี้ยังให้ผลการพยากรณ์โรคที่สอดคล้องกับการตรวจพบโดยตรงของ HPV DNA โดยวิธี ISH หรือ PCR⁵

อาการทางคลินิกของผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV (HPV-associated HNCs) พบในผู้ป่วยอายุน้อยและไม่มีประวัติสูบบุหรี่ แตกต่างจากกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอที่สัมพันธ์กับการสูบบุหรี่ ซึ่งจะพบในผู้ป่วยอายุมาก ก้อนมะเร็ง HPV-associated HNCs ส่วนมากพบบริเวณทอลซิลหรือฐานของลิ้น (base of tongue) โดยก้อนมะเร็งมีขนาดเล็ก (ส่วนมากอยู่ในระยะ T1 กล่าวคือ ก้อนมะเร็งมีขนาดไม่กิน 2 เซนติเมตร หรือ T2 คือ ก้อนมะเร็งมีขนาด 2-5 เซนติเมตร) แต่มีการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองบริเวณข้างเคียง โดยต่อมน้ำเหลืองมีขนาดใหญ่และมีความหนาแน่นคล้ายถุงน้ำ (cystic consistency) (ส่วนมากอยู่ในระยะ N2 หรือ N3) ] ลักษณะทางจุลทรรศน์พบเซลล์มะเร็งมีลักษณะเป็น basaloid คือเซลล์ที่ไม่มีการสร้างเคราติน (non-keratinizing) ซึ่งแตกต่างจากก้อนมะเร็งที่เกิดจากการสูบบุหรี่ ส่วนมากพบการสร้างเคราตินของเซลล์มะเร็ง³

การรักษาผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอ

ผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV

ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีการตอบสนองต่อการรักษาดีกว่ากลุ่มที่เกิดจากการสูบบุหรี่ไม่ว่าจะเป็นการรักษาด้วยรังสีรักษาหรือเคมีบำบัด ทำให้ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีพยากรณ์โรคที่ดีกว่า เนื่องจาก วิถีการเกิดโรคพบลักษณะปรกติดังเดิมของโปรตีน p53 ส่งผลให้เซลล์มะเร็งเกิดอะพอพโทซิสได้หลังจากได้รับการรักษาดังกล่าว ทำให้ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีอัตราการรอดชีวิตโดยโรคสงบ (progression free survival; PFS) และอัตราการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival; OS) สูงกว่ากลุ่มที่เกิดจากการสูบบุหรี่6 ดังรายงานของ Fakhry และคณะ⁷ พบว่า อัตราการตอบสนอง (response rate; RR) ต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดหรือรังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัดที่สูงกว่าในผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอที่ตรวจพบการติดเชื้อ HPV เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่พบการติดเชื้อ (เคมีบำบัด ร้อยละ 82 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 55; p = 0.01, รังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัด ร้อยละ 84 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 57; p = 0.007, ตามลำดับ)  ส่งผลทำให้ผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวมี PFS  และ OS ที่ 2 ปีสูงกว่ากลุ่มที่ตรวจไม่พบการติดเชื้อ HPV (PFS ร้อยละ 86 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 53; p = 0.02, OS ร้อยละ 95 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 62; p = 0.005, ตามลำดับ) และการศึกษาของ Ang และคณะ⁸ พบว่า ผลการศึกษาเป็นไปในทิศทางเดียวกันกับการศึกษาข้างต้น (OS ที่ 3 ปี ร้อยละ 82.4 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 57.1; p < 0.001)  นอกจากนี้ ยังพบว่า การไม่สูบบุหรี่ของผู้ป่วยทำให้มีการแพร่กระจายของโรคมะเร็งไปยังอวัยวะอื่นๆ และการเกิดมะเร็งทุติยภูมิ (secondary cancer) อันมาจากผลของบุหรี่ (filed cancerization) ลดลง ทำให้ผู้ป่วยมีการพยากรณ์โรคมะเร็งที่ดี  อย่างไรก็ตาม พบรายงานการเกิดผลข้างเคียงจากการรักษาในกลุ่มผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อ HPV สูงกว่า ทำให้มีแนวคิดการรักษาที่จะลดผลข้างเคียงในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว เพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยในระยะยาว

การรักษาด้วยการผ่าตัดในผู้ป่วยกลุ่มนี้ มีแนวโน้มผ่าตัดด้วยหุ่นยนต์ผ่าตัด (robotic surgery)  โดยเฉพาะในผู้ป่วยมะเร็งคอหอยหลังช่องปาก เพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิตและ post-treatment function โดยที่ไม่ได้ทำให้การควบคุมโรคมะเร็งลดลง ดังผลการศึกษาของ Dowthwaite และคณะ⁹ นอกจากนี้ การรักษาในผู้ป่วยระยะลุกลาม มีแนวโน้มให้การรักษาด้วยเคมีบำบัดตั้งแต่ต้น เพื่อทำให้ขนาดของก้อนลดลงก่อนรักษาด้วยการผ่าตัดหรือรังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัด ประกอบกับผู้ป่วยระยะนี้มีโอกาสเกิดการแพร่กระจายของมะเร็งสูง ดังรายงานการศึกษาของ Fakhry และคณะ⁷ ที่ให้การรักษาด้วยเคมีบำบัดสองขนาน คือ paclitaxel และ carboplatin ก่อนการให้รังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัด จากการศึกษาของ Posner และคณะ¹⁰ ศึกษาโดยให้การรักษาด้วยเคมีบำบัดสามขนาน คือ cisplatin, fluorouracil และ docetaxel ก่อนให้รังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัด พบว่า ผู้ป่วยที่มีการตรวจพบ HPV มี PFS และ OS ที่ 5 ปีสูงกว่ากลุ่มที่ตรวจไม่พบไวรัสดังกล่าว (PFS ร้อยละ 78 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 28; p < 0.0001, OS ร้อยละ 82 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 35; p < 0.0001, ตามลำดับ) นอกจากนี้ รังสีรักษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ มีแนวโน้มที่จะใช้เทคนิคการฉายรังสีเข้ามาเพื่อที่จะลดภาวะแทรกซ้อนลง เช่น intensity-modulated radiotherapy (IMRT) เป็นเทคนิคที่สามารถส่งรังสีขนาดสูงไปยังบริเวณรอยโรคได้มากขึ้นในขณะที่อวัยวะปกติสัมผัสปริมาณเล็กน้อยโดยเฉพาะต่อมน้ำลายหน้าหู (parotid gland)  และมีแนวโน้มที่จะลดขนาดของรังสีที่ใช้ในการรักษาลงในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ดังการศึกษาที่กำลังทำการศึกษาอยู่

สำหรับการรักษาด้วย molecular targeted therapy พบว่า ผลการรักษาด้วยการยับยั้งการส่งสัญญาณด้วย EFGR ในกลุ่มผู้ป่วยกลุ่มนี้ ให้ผลการศึกษาที่ไม่น่าพึงพอใจ เช่นผลการศึกษาของ Stoehlmacher-Williams และคณะ¹¹ พบว่า การให้การรักษาด้วย panitumumab เป็นแอนติบอดีต่อ EGFR ศึกษาในผู้ป่วยที่มีการพบการติดเชื้อ HPV ระยะแพร่กระจายหรือมีการกลับมาเป็นซ้ำของโรคมะเร็ง ผลการศึกษาไม่พบความแตกต่างในแง่ของ RR, TTP และ OS ของผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัดร่วมกับ panitumumab เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับเฉพาะเคมีบำบัด (RR ร้อยละ 44 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 32; p = 0.27, median PFR 5.6 เดือน เปรียบเทียบกับ 5.5 เดือน; p = 0.43, median OS 11.0 เปรียบเทียบกับ 12.6 เดือน; p = 0.98, ตามลำดับ) เช่นเดียวกับผลการศึกษาของ Psyrri และคณะ¹² ที่ทำการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอในระยะแพร่กระจายหรือมีการกลับเป็นซ้ำของโรคมะเร็ง พบว่า การให้ cetuximab ซึ่งเป็นแอนติบอดีต่อ EGFR เช่นเดียวกับ panitumumab ไม่ได้เพิ่มประโยชน์ให้แก่ผู้ป่วยมะเร็งที่มีการติดเชื้อ HPV ร่วมด้วย ไม่ว่าจะเป็น RR, median PFS หรือ median OS (RR ร้อยละ 50 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 22; p = 0.006, median PFS 5.6 เดือน เปรียบเทียบกับ 3.6 เดือน; p = 0.37, median OS 12.6 เดือน เปรียบเทียบกับ 9.6 เดือน; p = 0.22) จากผลการศึกษาของ EGFR ไม่เป็นที่น่าพึงพอใจ เนื่องจาก มะเร็งในกลุ่มนี้ไม่มีระดับการแสดงออกที่สูงขึ้นของ EGFR ปัจจุบัน จึงได้พยายามที่จะยับยั้งวิถีอื่นๆ ของการเกิดโรคมะเร็ง เช่น วิถี PI3K-PTEN-AKT วิถี TGF-β และ NFkB เป็นต้น นอกจากนี้การรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน (immunotherapy) เช่น วัคซีน และ interferon ก็กำลังอยู่ในระหว่างการศึกษาเช่นกัน⁴

ผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและคอที่สัมพันธ์กับการสูบบุหรี่หรือตรวจไม่พบการติดเชื้อ HPV

แนวทางการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งศีรษะและคอที่เกิดจากการสูบบุหรี่ ซึ่งส่วนมากไม่พบการติดเชื้อ HPV ร่วมด้วยนั้น พบว่า การรักษายังคงเหมือนกับการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งเหมือนที่ผ่านมา แต่อาจมีการพัฒนาวิธีการรักษาให้มีประสิทธิภาพเพิ่มขึ้นและลดผลข้างเคียงที่เกิดจากการรักษา  การผ่าตัด ยังคงเป็นการรักษาหลักในผู้ป่วยโรคมะเร็งระยะเริ่มต้น (ระยะที่ 1 และ 2) ยกเว้น ในผู้ป่วยบางรายที่ต้องการอนุรักษ์อวัยวะและหน้าที่ของอวัยวะนั้นๆ ไว้ (organ preservation) โดยเฉพาะกล่องเสียง สามารถรักษาด้วยรังสีรักษาแทนที่การผ่าตัดได้ สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งระยะลุกลาม (ระยะที่ 3) ที่ตรวจพบการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลือง (ระยะ N1 หรือ N2) การรักษาแบบผสมผสาน (multi-modal approach) เป็นวิธีการรักษาที่เหมาะสม ซึ่งประกอบด้วย การผ่าตัดตามด้วยรังสีรักษา หรือเคมีบำบัดคู่กับการให้รังสีรักษา (concurrent chemoradiotherapy หรือ CCRT) โดยมักจะให้การรักษาแบบนี้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง¹³

รังสีรักษา เป็นการรักษาหลักสำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งระยะลุกลามที่ไม่สามารถรักษาด้วยการผ่าตัดและผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำของโรคมะเร็งภายหลังได้รับการรักษาด้วยการผ่าตัด ปัจจุบัน มีการพัฒนารูปแบบการฉายรังสี เพื่อลดผลข้างเคียงอันเกิดจากรังสีรักษาเมื่อเปรียบเทียบกับการฉายรังสีแบบดั้งเดิม (conventional radiotherapy) การฉายรังสีแบบปรับความเข้ม (Intensity Modulated radiation Therapy, IMRT) เป็นรูปแบบการฉายรังสีที่ใช้ปริมาณรังสีที่มีความเข้มต่างๆ กัน (intensity modulated beam) ในแต่ละลำรังสี (beam angle) โดยใช้ลำรังสีจากหลายทิศทางรวมจุดศูนย์กลาง เพื่อให้ได้การกระจายรังสีที่ต้องการ ทำให้บริเวณรอยโรคได้รับรังสีปริมาณสูง ในขณะที่อวัยวะปกติได้รับรังสีปริมาณเล็กน้อยโดยเฉพาะต่อมน้ำลาย parotid ซึ่งรูปแบบการฉายรังสีแต่ละครั้งจะสามารถเปลี่ยนไปตามลักษณะก้อนมะเร็งในแต่ละครั้งที่ฉาย ดังผลการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งคอหอยหลังช่องปากและคอหอยหลังกล่องเสียงจำนวน 88 ราย พบว่า IMRT สามารถลดภาวะน้ำลายแห้ง (xerosmia) ซึ่งเป็นผลข้างเคียงจากการฉายรังสีในระยะยาว จากร้อยละ 75  ลดลงเป็นร้อยละ 39 ที่เวลา 1 ปีในการติดตามผู้ป่วย เมื่อเปรียบเทียบกับการฉายแสงแบบดั้งเดิม (p = 0.004)¹⁴

Concurrent chemo-radiation therapy  (CCRT) เป็นการรักษาเสริมหลังการผ่าตัดในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงในการกลับเป็นซ้ำของโรคมะเร็งและเป็นการรักษาหลักในผู้ป่วยที่ไม่สามารถรักษาด้วยการผ่าตัด ในกรณีของการรักษาเสริมนั้น จากผลการศึกษาล่าสุดของ RTOG 9501 และ EORTC 22931 การใช้เคมีบำบัด cisplatin ร่วมกับรังสีรักษาเสริมหลังการผ่าตัด สามารถควบคุมโรคมะเร็งได้ชัดเจนในผู้ป่วยที่มี extracapsular nodal spread และ/หรือ ผลขอบชิ้นเนื้อพบมีเซลล์มะเร็ง (involved surgical margin) (HR=0.61; p = 0.01)¹⁵ อย่างไรก็ตาม พบว่า การรักษาดังกล่าวมีอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงตั้งแต่ระดับ 3 เพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาเฉพาะรังสีรักษา นอกจากนั้น ผลของการสังเคราะห์การศึกษา 8 รายงานด้วยวิธีวิเคราะห์อภิมาน  (meta-analysis) พบว่า การรักษาเสริมด้วย CCRT สามารถเพิ่มระยะเวลาการรอดชีวิตโดยรวมและอัตราการควบคุมโรคเฉพาะที่ (loco-regional control) สำหรับบทบาทการรักษาหลักของ CCRT จากผลการวิเคราะห์อภิมานของ  MACH-NC พบว่า CCRT เพิ่ม OS ที่ 5 ปี เพิ่มขึ้นร้อยละ 6.5 เมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาเฉพาะรังสีรักษา สำหรับผู้ป่วยสูงอายุ หรือ ผู้ป่วยที่มีสภาพร่างกายไม่ดี (poor performance status) หรือ มีโรคร่วม (co-morbidities) ซึ่งผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว เกิดผลข้างเคียงของการรักษาด้วย CCRT ค่อนข้างมาก ดังนั้น ในการรักษาแบบ CCRT จึงเป็นข้อจำกัดในการรักษาสำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้ การรักษาด้วยเคมีบำบัดขนาดต่ำ เช่น เคมีบำบัด cisplatin ขนาดต่ำ โดยบริหารทุกสัปดาห์ (low-dose weekly cisplatin) ร่วมกับรังสีรักษาจึงเป็นทางเลือกหนึ่งของการรักษาที่เหมาะสมมากกว่าสำหรับผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว¹³

การรักษาด้วยเคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดหรือรังสีรักษา (induction chemotherapy) จากผลการศึกษาของ MACH-NC รวมข้อมูลจากผลการศึกษา 31 รายงานของ induction chemotherapy พบว่า การรักษาด้วย induction chemotherapy ไม่ได้เพิ่ม OS (HR=0.96; p = 0.18) event-free survival (HR=0.99; p = 0.67), หรือ LRC (HR=1.03; p = 0.43) เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม มากกว่านั้น เมื่อเปรียบผลของการศึกษา induction chemotherapy กับผลการศึกษาจาก 50 รายงานของ CCRT พบว่า induction chemotherapy มีประสิทธิภาพการรักษาด้อยกว่าในแง่การเพิ่ม OS และ LRC (p < 0.0001)¹⁶ อย่างไรก็ตาม ในระยะหลังมีการศึกษาของ induction chemotherapy ที่ให้เคมีบำบัดสามขนาน คือ docetaxel, fluorouracil และ cisplatin พบว่า สามารถเพิ่ม LRC, PFS, OS และ RR เมื่อเปรียบเทียบกับเคมีบำบัดสองขนาน cisplatin และ fluorouracil นอกจากนั้น จากรายงานล่าสุดของการศึกษา TAX 324 พบอัตราการรอดชีวิตที่ 3  และ 5 ปี เป็นร้อยละ 62 และ 52 ตามลำดับ¹⁰ ซึ่งเป็นอัตราที่สูงกว่าการรักษาด้วย CCRT เพียงการรักษาชนิดเดียว ดังนั้น จึงยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจนว่าระหว่างการรักษาด้วย induction chemotherapy หรือ CCRT การรักษาแบบใดมีประสิทธิภาพที่ดีกว่า คงต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไปในอนาคต 

สำหรับการรักษาด้วย molecular targeted therapy ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ มีผลรายงานประสิทธิภาพการรักษาด้วยยากลุ่มยับยั้ง EGFR ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ พบว่า สามารถเพิ่มการตอบสนองและควบคุมโรคมะเร็งได้ดี ส่งผลทำให้มีอัตราการรอดชีวิตสูงขึ้นในกลุ่มที่ได้ยายับยั้งการทำงานของ EGFR ร่วมด้วย ดังผลการศึกษาของ SPECTRUM (median PFS 6.0 เดือน เปรียบเทียบกับ 5.1 เดือน; p = 0.001, mOS 11.7 เปรียบเทียบกับ 8.6 เดือน; p = 0.02 ตามลำดับ)¹¹ และผลการศึกษา EXTREME (RR ร้อยละ 37 เปรียบเทียบกับ ร้อยละ 17 และ median PFS 5.7 เดือน เปรียบเทียบกับ 3.1 เดือน; p < 00001, ตามลำดับ)¹² นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาที่อยู่ในระหว่างการศึกษาของการใช้ยายับยั้งการทำงานของ EFGR โดยยับยั้งการทำงานของเอนไซม์  tyrosine kinase เช่น afatinib (clinicaltrials.gov identifier NCT01732640) และ lapatinib (clinicaltrials.gov identifier 01711658) เป็นต้น