Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

HLA-B*58:01 Genotype is Associated With Risk of Severe Cutaneous Reactions Induced by Allopurinol in Patients Admitted in Udonthani Hospital

ยีน HLA-B*58:01 สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงที่เกิดจากยาอัลโลพูรินอลในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลอุดรธานี

Usanee Khunakornsiri (อุษณีย์ คุณากรสิริ) 1, Prarinya Konyoung (ปริญญา คนยัง) 2, Thachanan Kongpan (ธัชณัน กองพันธ์) 3, Supanida Kwangsukstid (สุภณิดา กว้างสุขสถิตย์) 4, Sirimas Kanjanawart (ศิริมาศ กาญจนวาศ) 5, Wichittra Tassaneeyakul (วิจิตรา ทัศนียกุล) 6




Abstract

หลักการและวัตถุประสงค์ : ถึงแม้การแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากการใช้ยา เช่น Stevens-Johnson Syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), drug hypersensitivity syndrome (DHS) จะมีอุบัติการณ์การเกิดค่อนข้างต่ำ  แต่อาจส่งผลเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิตได้   อัลโลพูรินอล เป็นยาลดกรดยูริกที่นิยมใช้ในการรักษาโรคเกาต์และภาวะกรดยูริกในเลือดสูง ยานี้จัดเป็นสาเหตุสำคัญของการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงในประชากรไทย  การศึกษาครั้งนี้มุ่งศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างลักษณะทางพันธุกรรมของยีน HLA-B*58:01 กับการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงที่เกิดจากยาอัลโลพูรินอลในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลอุดรธานี

วิธีการศึกษา : ผู้ป่วยที่แพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอลแบบ Stevens Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN) หรือ Hypersensitivity syndrome (DHS) จำนวน 23 ราย และผู้ป่วยได้รับยาอัลโลพูรินอลแต่ไม่มีอาการแพ้ยาจำนวน 30 รายที่รวบรวมจากโรงพยาบาลอุดรธานี  โดยผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มจะถูกเก็บตัวอย่างเลือดมาเพื่อศึกษาลักษณะทางพันธุกรรมของยีนHLA-B*58:01 โดยใช้หลักการ allele-specific polymerase chain reaction และวิเคราะห์ความสัมพันธ์ของยีน HLA-B*58:01 กับความเสี่ยงของการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงโดยใช้สถิติ Fisher’s exact test

ผลการศึกษา :  ผู้ป่วยที่แพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอล จำนวน 23 ราย พบว่ามีผู้ป่วย  21 ราย (ร้อยละ 91.30) มียีน HLA-B*58:01 ในขณะที่พบยีนนี้ในผู้ป่วยที่ทนต่อยาเพียง 1 รายใน 30 ราย (ร้อยละ 3.33) เท่านั้น โดยผู้ป่วยที่มียีน HLA-B*58:01 มีความเสี่ยงที่จะเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากการใช้ยาอัลโลพูรินอลสูงกว่าผู้ที่ไม่มียีนนี้ถึง 304.5 เท่า (95% ของช่วงความเชื่อมั่นมีค่า 21.56 – 12,968.96, p<0.05).

สรุป : ยีน HLA-B*58:01 มีความสัมพันธ์สูงมากกับการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากการใช้ยาอัลโลพูรินอลในกลุ่มประชากรที่นำมาศึกษา ดังนั้นการตรวจวินิจฉัยทางพันธุศาสตร์ของยีน HLA-B*58:01 ในผู้ป่วยชาวไทยก่อนได้รับยาอัลโลพูรินอลจะมีส่วนสำคัญอย่างยิ่งที่จะช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิดอาการแพ้ยาชนิดรุนแรงที่มีอันตรายถึงแก่ชีวิตนี้ได้

 

Background and Objective :  Severe cutaneous adverse drug reactions (SCAR) such as Stevens-Johnson Syndrome (SJS), Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) and Drug Hypersensitivity Syndrome (DHS) are rare but life-threatening. Allopurinol is a uric acid lowering drug commonly used for treatment of gouty arthritis and hyperuricemia.  This drug has been reported as one of the most common culprit drug for SCAR in Thailand. This study aimed to investigate the relationship between HLA-B*58:01 and allopurinol-induced SCAR in patients who admitted in Udonthani Hospital.

Methods : Twenty-three allopurinol-induced SJS, TEN or DHS patients and 30 allopurinol-tolerant patients were recruited from Udonthani Hospital.  Peripheral blood sample was collected and used for HLA-B*58:01 genotyping using allele-specific polymerase chain reaction technique.  Fisher’s exact test was used to analyze the association between allopurinol-induced SJS, TEN or DHS and HLA-B*58:01.

Results : Twenty-one (21/23, 91.30%) allopurinol-induced SJS, TEN or DHS patients carried HLA-B*58:01 while only 1 (1/30, 3.33%) of the control group had this allele.  The risk of allopurinol-induced SJS, TEN or DDHS was significantly higher in the patients with HLA-B*58:01 with an odds ratio (OR) of 304.5 (95% CI 21.56 – 12,968.95, p<0.05).

Conclusions : A strong association between HLA-B*58:01 and allopurinol-induced SJS, TEN or DDHS was observed in allopurinal-induced SCAR patients who admitted in Udonthani Hospital.  Our results suggest that HLA-B*58:01 is a very useful genetic marker for screening Thai patients who may be at higher risk of allopurinol-induced life-threatening SCAR.

 

บทนำ

อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาเป็นปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นโดยไม่ได้ตั้งใจ และอาจก่อให้เกิดอันตรายต่อผู้ป่วยได้ทั้งๆ ที่ใช้ยาในขนาดปกติ ทั้งนี้อาการแพ้ยาทางผิวหนังนับเป็นอาการไม่พึงประสงค์จากยาที่มีรายงานมากที่สุด โดยพบสูงถึงร้อยละ 54-59 ของรายงานอาการไม่พึงประสงค์ทั้งหมด1 อาการแพ้ยาทางผิวหนังอาจมีตั้งแต่อาการไม่รุนแรเช่น  maculopapular exanthema, urticaria, erythema multiforme จนถึงมีอาการรุนแรงถึงแก่ชีวิต เช่น Stevens-Johnson Syndrome (SJS), Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) และ Drug Hypersensitivity Syndrome (DHS)  จากรายงานสรุปอาการไม่พึงประสงค์ของศูนย์เฝ้าระวังความปลอดภัยด้านผลิตภัณฑ์สุขภาพ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสุข ในช่วงปี พ.ศ. 2527 – 25532 พบว่าอัลโลพูรินอล (ซึ่งเป็นยาลดกรดยูริกที่นิยมใช้ในการรักษาโรคเกาต์ หรือใช้ในผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัด) เป็นสาเหตุสำคัญอันดับ 2 ที่ก่อให้เกิดอาการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงเหล่านี้ในประชากรไทย

เมื่อเร็วๆ นี้ Hung และคณะ3  ได้รายงานความสัมพันธ์ของลักษณะทางพันธุกรรมของยีน HLA กับการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากการใช้ยาอัลโลพูรินอลในผู้ป่วยชาวจีนเชื้อสายฮั่น จำนวน 51 ราย  พบว่าผู้ป่วยทุกราย (ร้อยละ 100)  มียีน HLA-B*58:01 ในขณะที่พบยีนนี้ในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการแพ้ยา เพียง 20 รายใน 135 ราย (ร้อยละ 15) เท่านั้น  โดยผู้ที่มียีน HLA-B*58:01 จะมีความเสี่ยงต่อการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยานี้สูงถึง 580 เท่า3 เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่มียีนนี้  อย่างไรก็ตามจากการศึกษาต่อมาพบว่ามีเพียงประมาณร้อยละ 40-50 ของผู้ป่วยชาวยุโรปหรือชาวญี่ปุ่นที่เกิด SJS/TEN จากยาอัลโลพูรินอลที่มียีน HLA-B*58:01  ดังนั้นในประชากรกลุ่มนี้ผู้ที่มียีน HLA-B*58:01 จะมีความเสี่ยงต่อการเกิด SJS/TEN จากการใช้ยาอัลโลพูรินอลเพียงแค่ 40-80 เท่า4  สำหรับการศึกษาในประชากรไทยในผู้ป่วยจำนวน 27 รายที่มีการแพ้ยาอัลโลพูรินอลแบบ SJS หรือ TEN พบว่าผู้ป่วยทุกรายมียีน HLA-B*58:01 ในขณะที่พบยีนนี้เพียงประมาณร้อยละ 13 ในผู้ป่วยที่ไม่แพ้ยา5  อย่างไรก็ตามยังไม่มีรายงานว่ายีน HLA-B*58:01 มีความสัมพันธ์กับการแพ้ยาอัลโลพูรินอลแบบ DHS ในผู้ป่วยชาวไทยเช่นเดียวกับการแพ้ยาแบบ SJS หรือ TEN ที่มีรายงานก่อนหน้านี้หรือไม่

สำหรับการศึกษาในครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อพิสูจน์ถึงความสัมพันธ์ระหว่างลักษณะทางพันธุกรรมของยีน HLA-B*58:01 กับการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงแบบ SJS, TEN หรือ DHS ที่เกิดจากยาอัลโลพูรินอลในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาที่โรงพยาบาลอุดรธานี  ข้อมูลที่ได้จากการศึกษาครั้งนี้จะมีประโยชน์อย่างยิ่งในการใช้พิจารณาว่ายีน HLA-B*58:01 เป็นตัวบ่งชี้ทางพันธุกรรมที่ดีในการทำนายการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากการใช้ยาดังกล่าวในผู้ป่วยชาวไทยหรือไม่

 

วิธีการศึกษา

อาสาสมัครกลุ่มตัวอย่าง

การศึกษาครั้งนี้เป็นการศึกษาแบบ case-control study ซึ่งทำการคัดเลือกอาสาสมัครจากผู้ป่วยที่มีประวัติเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลอุดรธานีในช่วง ธันวาคม พ.ศ. 2551 ถึง ตุลาคม พ.ศ. 2556 โดยแบ่งอาสาสมัครออกเป็นสองกลุ่ม ได้แก่ กลุ่มทดลองซึ่งเป็นผู้ป่วยที่ใช้ยาอัลโลพูรินอล และเกิดการแพ้ยาแบบ SJS, TEN หรือ DHS ภายในระยะเวลา 3 เดือนหลังจากใช้ยา และกลุ่มควบคุมซึ่งเป็นผู้ป่วยที่ใช้ยาอัลโลพูรินอล เป็นระยะเวลามากกว่า 6 เดือน แต่ไม่เกิดอาการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดใดๆ  การวิจัยในครั้งนี้ได้ผ่านการรับรองด้านจริยธรรมการวิจัยในมนุษย์ จากคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในมนุษย์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น และคณะกรรมการพิจารณาการศึกษาวิจัยในคน กระทรวงสาธารณสุข อาสาสมัครทุกรายเข้าร่วมโครงการวิจัยโดยสมัครใจและได้ลงลายมือในเอกสารยินยอมเข้าร่วมโครงการวิจัย

                   จากข้อมูลการวิจัยที่ผ่านมาในผู้ป่วยชาวจีนพบว่าความถี่ของยีน HLA-B*58:01 ในกลุ่มทดลองและในกลุ่มควบคุมมีค่าร้อยละ 100 (51/51 คน) และร้อยละ  15 (20/135 คน), ตามลำดับ  3 จากการคำนวณพบว่าจะต้องมีผู้ป่วยที่เข้าร่วมการวิจัยครั้งนี้กลุ่มละไม่ต่ำกว่า 7 คน

 

ตัวอย่างจีโนมิกดีเอ็นเอ

          อาสาสมัครแต่ละรายจะถูกเก็บตัวอย่างเลือดจากหลอดเลือดดำที่แขน จำนวน 8-10 มิลลิลิตร จากนั้นนำมาปั่นเหวี่ยงเพื่อแยกเซลล์เม็ดเลือดขาว เพื่อนำมาสกัดจีโนมิกดีเอ็นเอ (gDNA)โดยใช้ชุดสกัด QIAamp DNA Blood mini kit (QIAGEN GmbH, Germany)

การศึกษาลักษณะทางพันธุกรรมของ  HLA-B*58:01

ตัวอย่างจีโนมิกดีเอ็นเอของผู้ป่วยแต่ละรายจะถูกนำมาวิเคราะห์ยีน HLA-B*58:01 โดยใช้ชุดตรวจ PG5801 Fast gel kit (PharmiGene, Inc., Taipei, Taiwan) ซึ่งอาศัยเทคนิค allele-specific polymerase chain reaction โดยใช้ primer ที่มีความจำเพาะกับยีน HLA-B*58:01  และยีน human growth hormone ซึ่งใช้เป็น internal control ทำให้ได้ PCR product ขนาด 360 bp และ 250 bp ตามลำดับ โดยส่วนผสมของสารละลาย polymerase chain reaction (PCR) ประกอบ ด้วย PCR master mix, specific primer, nuclease free water, Taqpolymerase และตัวอย่างจีโนมิกดีเอ็นเอที่ต้องการทดสอบ  นำไปเข้าเครื่อง Thermal cycler (Biorad, USA) เพื่อเพิ่มปริมาณดีเอ็นเอที่ต้องการโดยใช้โปรแกรม ดังนี้ อุณหภูมิ 95 0C นาน 10 นาที จำนวน 1 รอบ ต่อด้วยขั้นตอน amplification cycle ดังนี้ denaturation, anneling/extention ที่อุณหภูมิ 95 0C นาน 15 วินาที และ 68 0C นาน 40 วินาที จำนวน 35 รอบ เมื่อครบเวลา นำดีเอ็นเอที่เพิ่มจำนวนได้ไปแยกขนาดบนแผ่นวุ้น agarose ที่มี ethidium bromide ผสมอยู่โดยใช้กระแสไฟฟ้า 100 โวลต์ นาน 45 นาที เมื่อครบเวลา นำแผ่นวุ้นไปส่องดูภายใต้เครื่องส่อง UV ในกรณีที่ให้ผลบวกต่อ HLA-B*58:01 จะพบแถบ DNA ขนาด 360 bp และพบแถบ DNA ขนาด 250 bp  สำหรับกรณีที่ให้ผลลบต่อ HLA-B*58:01 จะพบเฉพาะแถบ DNA ของยีนที่ใช้เป็น  internal control ขนาด 250 bp เท่านั้น ทั้งนี้จะต้องพบแถบของยีนที่ใช้เป็น internal control ในตัวอย่างทุกตัวอย่าง  เพื่อเป็นการยืนยันว่าปฏิกิริยา PCR เกิดขึ้นสมบูรณ์  

การวิเคราะห์ข้อมูลทางสถิติ

ข้อมูลทั่วไปของผู้ป่วยจะถูกนำมาวิเคราะห์โดยใช้สถิติเชิงพรรณนา  ส่วนค่าความเสี่ยงของการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงแสดงโดยค่า odds ratio ซึ่งคำนวณโดยใช้ Fisher’s exact test  ทำการวิเคราะห์ความไว (sensitivity) และความจำเพาะ (specificity) รวมทั้งคำนวณค่าความเชื่อมั่นที่ร้อยละ 95

ผลการศึกษา

รูปที่ 1 แสดงผลที่ได้จากการวิเคราะห์ลักษณะทางพันธุกรรมของยีน HLA-B*58:01 ของผู้ป่วยโดยใช้เทคนิค allele-specific polymerase chain reaction โดย PCR product ที่ได้จะถูกนำมาแยกขนาดโดยกระแสไฟฟ้าบนแผ่นวุ้นที่มี ethidium bromide ผสมอยู่ โดยตัวอย่างจีโนมิกดีเอ็นเอของอาสาสมัครที่มียีน HLA-B*58:01 จะปรากฏแถบดีเอ็นเอ 2 แถบ (ขนาด 360 bp และ 250 bp)  ส่วนตัวอย่าง จีโนมิกดีเอ็นเอของอาสาสมัครที่ไม่มียีน HLA-B*58:01 จะพบดีเอ็นเอเพียงแถบเดียว (ขนาด 250 bp)  

 

รูปที่ 1 แสดงผลการตรวจ HLA-B*58:01 ด้วยชุดตรวจ PG5801 Fast gel kit

 ผู้ป่วยที่ไม่มียีน HLA-B*58:01 (เลนที่ 1), ผู้ป่วยที่มียีน HLA-B*58:01 (เลนที่ 2),

  ผู้ป่วยที่มียีน HLA-B*58:01 (เลนที่ 3), ผู้ป่วยที่ไม่มียีน HLA-B*58:01 (เลนที่ 4),

   positive control (เลนที่ 5), negative control (เลนที่ 6), 100 bp DNA marker (เลนที่ 7)

 

ผู้ป่วยที่แพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอลที่เข้าร่วมการวิจัยมีจำนวนทั้งหมด 23 ราย ประกอบด้วยผู้ป่วย SJS จำนวน 18 ราย, SJS/TEN overlap จำนวน 1 ราย, TEN จำนวน 3 ราย และ DHS จำนวน 1 ราย  โดยผู้ป่วยกลุ่มนี้มีอายุเฉลี่ย 66.03 + 11.95 ปี [ช่วงอายุระหว่าง 45-84 ปี]  เพศชาย 12 ราย (ร้อยละ 52.17 ) เพศหญิง 11 ราย (ร้อยละ 47.83 ) นอกจากนี้ยังพบว่า ระยะเวลาที่ผู้ป่วยได้รับยาจนเกิดอาการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรง มีค่าเฉลี่ย 19 + 9.70 วัน [ช่วงระหว่าง 3-40 วัน]  ผู้ป่วยใช้ระยะเวลาในการนอนพักรักษาตัวอยู่ที่โรงพยาบาลเฉลี่ย 9.5 + 5.73  วัน [ช่วงระหว่าง 2-24 วัน]  โดยค่ามัธยฐานของค่าใช้จ่ายในการรักษาพยาบาลมีค่า 15,203 บาท [ช่วงระหว่าง 2,908-118,046 บาท]  ในจำนวนผู้ป่วยที่แพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงทั้ง 23 คน ที่เข้ารับการรักษา พบว่ามีผู้ป่วยจำนวน 2 ราย (ร้อยละ 8.70) ที่เสียชีวิตในโรงพยาบาล  ดังแสดงในตารางที่ 1

จากการวิเคราะห์ลักษณะทางพันธุกรรมของยีน HLA ของผู้ป่วยกลุ่มที่มีอาการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอล จำนวน 23 ราย พบว่ามีผู้ป่วยถึง 21 ราย (ร้อยละ 91.30) ที่มียีน HLA-B เป็นแบบ HLA-B*58:01  ในขณะที่มีผู้ป่วยในกลุ่มที่ไม่แพ้ยาเพียง 1 ราย (ร้อยละ 3.33) เท่านั้นที่มียีน HLA-B เป็นแบบ HLA-B*58:01  เมื่อทำการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างความเสี่ยงต่อการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอลกับลักษณะทางพันธุกรรมของยีน HLA-B*58:01 พบว่าผู้ป่วยที่มียีน HLA-B*58:01 มีความเสี่ยงที่จะเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากการใช้ยาอัลโลพูรินอลสูงกว่าผู้ที่ไม่มียีนนี้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติถึง 304.5 เท่า (ร้อยละ 95ของช่วงความเชื่อมั่นมีค่า 21.56 – 12,968.96, P<0.05) สำหรับค่าการทำนายการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอลของยีน HLA-B*58:01 มีค่าความไว (sensitivity) ร้อยละ 91.30 และ ค่าความจำเพาะ (specificity) ร้อยละ 96.67 ส่วนค่าพยากรณ์ผลบวก และค่าพยากรณ์ผลลบมีค่าร้อยละ 95.45 และ ร้อยละ 93.55 ตามลำดับ

 

ตารางที่ 1 ข้อมูลทั่วไปของผู้ป่วยแพ้ยาอัลโลพูรินอลในโรงพยาบาลอุดรธานี

ข้อมูลของผู้ป่วย

จำนวน

ผู้ป่วยทั้งหมด, จำนวนคน (ร้อยละ)

23 (100)

        SJS

18 (78.26)

        SJS/TEN overlap

1 (4.35)

        TEN

3 (13.04)

        DHS

1 (4.35)

เพศ, จำนวนคน (ร้อยละ)

        ชาย

12 (52.17)

        หญิง

11 (47.83)

อายุ (ปี)

        ค่าเฉลี่ย ± ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน

66.03 + 11.95

        ค่ามัธยฐาน [ช่วง]

66 [45-84]

ภูมิลำเนา, จำนวนคน (ร้อยละ)

        อุดรธานี

22 (95.65)

        นครพนม

1 (4.35)

โรคประจำตัว, จำนวนคน (ร้อยละ)

23 (100)

        Gout

23 (100)

        Hypertension

8 (34.78)

        Diabetes mellitus

6 (26.09)

        Chronic kidney disease

5 (21.74)

        Epilepsy

1 (4.35)

ระยะเวลาที่ได้รับยาจนเกิดอาการแพ้ยา, จำนวนวัน

        ค่าเฉลี่ย ± ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน

19.00 + 9.70

        ค่ามัธยฐาน [ช่วง]

18 [3-40]

ระยะเวลานอนรักษาตัวในโรงพยาบาล, จำนวนวัน

        ค่าเฉลี่ย ± ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน

9.57 + 5.61

        ค่ามัธยฐาน [ช่วง]

9 [2-24]

ค่าใช้จ่ายในการรักษาพยาบาล, จำนวนเงิน บาท)

        ค่ามัธยฐาน [ช่วง]

15,203 [1,571-118,046]

ผลลัพธ์ของการรักษา, จำนวนคน (ร้อยละ)

        อาการดีขึ้น

21 (91.30)

        เสียชีวิต

2 (8.70)

 

ตารางที่ 2 จำนวนผู้ป่วยที่มียีน HLA-B*58:01 ในกลุ่มที่เกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอลและกลุ่มที่ไม่แพ้ยา

HLA-B*58:01 allele

จำนวนผู้ป่วย (%)

กลุ่มที่แพ้ยาทางผิวหนัง

ชนิดรุนแรง

กลุ่มที่ไม่แพ้ยา

มี

21 (91.30)

1 (3.33)

ไม่มี

2 (8.70)

29 (96.70)

รวม

23

30

 

วิจารณ์

จากรายงานการวิจัยในปัจจุบันที่พบว่าอาการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงที่เกิดจากยาบางชนิดมีความสัมพันธ์กับลักษณะทางพันธุกรรมของยีน HLA ของผู้ป่วย6,7 จากผลการศึกษาในครั้งนี้แสดงให้เห็นว่า ยีน HLA-B*58:01 มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติกับการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงชนิด SJS, TEN หรือ DHS จากยาอัลโลพูรินอล โดยพบค่า odds ratio สูงถึง 304.5 (ร้อยละ 95 ของช่วงความเชื่อมั่นเท่ากับ 21.56 – 12,968.96, P<0.05) ซึ่งสอดคล้องกับผลการศึกษาก่อนหน้านี้ที่ศึกษาความสัมพันธ์นี้ในผู้ป่วย SJS, TEN หรือ DHS ที่เกิดจากอัลโลพูรินอลชาวจีนเชื้อสายฮั่น3 และผู้ป่วย SJS หรือ TEN ที่เกิดจากอัลโลพูรินอลชาวไทย 5 เป็นที่น่าสังเกตุว่าค่า odds ratio ที่ได้จากการศึกษาครั้งนี้ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาที่โรงพยาบาลอุดรธานีมีค่าสูงกว่าที่ได้จากการศึกษาในประชากรชาวยุโรปหรือญี่ปุ่นถึง  4-8  เท่า  นอกจากผู้ป่วยกลุ่ม SJS และ TEN แล้วผู้ป่วยที่แพ้ยาอัลโลพูรินอลที่เข้าร่วมการวิจัยครั้งนี้มีการแพ้ยาแบบ แบบ DHS จำนวน 1 ราย ซึ่งผู้ป่วยรายนี้มียีนเป็นแบบ HLA-B*58:01 เช่นเดียวกัน ซึ่งสอดคล้องกับที่มีรายงานในผู้ป่วยชาวจีนฮั่นว่ายีน HLA-B*58:01 มีความสัมพันธ์กับการแพ้ยาทางผิวหนังแบบ DHS ที่เกิดจากยาอัลโลพูรินอลด้วย ซึ่งต่างจากยีน HLA-B*15:02 ที่มีความสัมพันธ์กับการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงแบบ SJS หรือ TEN แต่ไม่สัมพันธ์กับ DHS ที่เกิดจากยาคาร์บามาซีปิน (carbamazepine)8   สำหรับผู้ป่วย 2 รายที่มีอาการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอลแต่ไม่มียีน HLA-B*58:01 นั้น คณะผู้วิจัยกำลังดำเนินการวิเคราะห์ลักษณะทางพันธุกรรมของยีน HLA อื่นๆ เพิ่มเติม 

 จากข้อมูลการวิจัยเมื่อเร็วๆ นี้พบว่ายีน HLA ไม่ได้ทำหน้าที่เป็นเพียงแค่ยีนที่ใช้เป็นเครื่องหมาย (gene marker) ในการบ่งชี้ถึงความเสี่ยงต่อการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาบางชนิดเท่านั้น  แต่น่าจะมีบทบาทสำคัญในกระบวนการแพ้ยาด้วย โดยปัจจุบันมีสมมุติฐานที่อธิบายถึงบทบาทของ HLA ในการแพ้ยาไว้อย่างน้อยถึง 3 สมมุติฐาน ซึ่งได้แก่ Hapten/pro-hapten concept, Pharmacologic interaction concept และ Altered repertoire concept ที่แสดงให้เห็นถึงบทบาทและความสำคัญของ HLA ในกระบวนการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังจากยาต่างๆได้เป็นอย่างดี  สำหรับ Altered repertoire concept ที่เพิ่งรายงานในปี 20129-11 นั้น ได้หลักฐานการวิจัยอย่างชัดเจนว่าโมเลกุลของยาอะบาคาเวียร์ (abacavir) สามารถจับกับ HLA-B*57:01 และโมเลกุลของยาคาร์บามาซีปินสามารถจับกับ HLA-B*15:02 ได้อย่างจำเพาะเจาะจง จากนั้นจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่างและเคมีของ antigen binding cleft ของ HLA molecule เป็นผลให้มีการเปลี่ยนแปลง repertoire ทำให้ self-peptide ligand สามารถจับกับ HLA molecule และถูกนำเสนอต่อ T-cell เป็นผลทำให้เกิดปฏิกิริยาการแพ้ยาเกิดขึ้น  นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าการที่ยาคาร์บามาซีปินจะทำให้เกิดการแพ้ยาแบบ SJS/TEN ได้นั้น นอกจากจะอาศัย HLA-B*15:02 แล้วยังต้องอาศัยการจับกันแบบจำเพาะเจาะจงระหว่างโมเลกุลของยากับ T-cell receptor อีกด้วย12  ปัจจุบันยังไม่มีรายงานการวิจัยเกี่ยวกับบทบาทของ HLA-B*58:01 กับกลไกการเกิดการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงที่เกิดจากยาอัลโลพูรินอล

เป็นที่น่าสังเกตุว่าผู้ป่วยที่แพ้ยาอัลโลพูรินอลมีค่าเฉลี่ยอายุค่อนข้างสูง (66.03 + 11.95 ปี, ช่วงอายุระหว่าง 45-84 ปี) ทั้งนี้อาจเนื่องมาจากผู้ป่วยทุกรายได้รับยาเพื่อรักษาโรคเกาต์ ซึ่งเป็นโรคที่เริ่มพบเมื่อผู้ป่วยสูงอายุ  ระยะเวลาตั้งแต่ได้รับยาจนเกิดอาการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงอยู่ในช่วงระหว่าง 3-40 วัน แสดงให้เห็นว่าปฏิกิริยาของการแพ้ยาในผู้ป่วยแต่ละรายเร็วช้าแตกต่างกัน  นอกจากนี้ยังพบว่าระยะเวลาและค่าใช้จ่ายเมื่อเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลในผู้ป่วยแต่ละรายมีค่าแตกต่างกันค่อนข้างมาก ทั้งนี้อาจเป็นผลจากการแพ้ยาในผู้ป่วยแต่ละรายมีระดับความรุนแรงแตกต่างกัน  หรืออาจเป็นผลร่วมจากโรคที่ผู้ป่วยเป็นอยู่ก่อนการแพ้ยา   จากการศึกษาครั้งนี้พบว่าผู้ป่วย 2 ใน 23 ราย (ร้อยละ 8.70) เสียชีวิตขณะได้รับการรักษาในโรงพยาบาล  แสดงว่าการแพ้ยาอัลโลพูรินอลจัดเป็นการแพ้ยาที่อันตรายถึงแก่ชีวิต  ผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับการดูแลอย่างใกล้ชิด 

สรุป

ผลการศึกษาในครั้งนี้พบว่าผู้ป่วยชาวไทยที่มียีน HLA-B*58:01 มีความเสี่ยงต่อการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงแบบ SJS, TEN หรือ DHS จากยาอัลโลพูรินอลสูงมาก โดยพบค่า odds ratio สูงถึง 304.5 นอกจากนี้ยังพบว่าการตรวจยีน HLA-B*58:01 มีค่าความไวและความจำเพาะรวมทั้งมีค่าพยากรณ์ผลบวกและค่าพยากรณ์ผลลบในการทำนายความเสี่ยงของการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาอัลโลพูรินอลมีค่าสูงกว่าร้อยละ 90 ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการตรวจยีน HLA-B*58:01 ก่อนที่ผู้ป่วยจะได้รับยาอัลโลพูรินอลน่าจะมีส่วนสำคัญในการช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดอาการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงในผู้ป่วยชาวไทย ช่วยให้แพทย์สามารถเลือกใช้ยาที่เหมาะสมในการรักษาผู้ป่วย ทำให้ผู้ป่วยได้รับความปลอดภัยจากการใช้ยามากยิ่งขึ้น รวมทั้งลดอัตราการพิการ หรือสูญเสียชีวิตที่เกิดขึ้นจากการแพ้ยาทางผิวหนังชนิดรุนแรงเหล่านั้นได้ด้วย

กิตติกรรมประกาศ

          ผลงานนี้ได้รับการสนับสนุนจากโครงการส่งเสริมการวิจัยในอุดมศึกษาและการพัฒนามหาวิทยาลัยวิจัยแห่งชาติของสำนักงานคณะกรรมการการอุดมศึกษาผ่านศูนย์ความเป็นเลิศทางการวิจัยด้านสุขภาพที่จำเพาะของประชากรในประเทศอนุภูมิภาคลุ่มน้ำโขง มหาวิทยาลัยขอนแก่น

เอกสารอ้างอิง

1.  Harr T, French LE. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010; 5:39.

2.  ศูนย์เฝ้าระวังความปลอดภัยด้านผลิตภัณฑ์สุขภาพ กระทรวงสาธารณสุข. สรุปรายงานอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา ประจำปี 2553 (Spontaneous report of adverse drug reaction 2010). กรุงเทพฯ: อักษรกราฟฟิคดีไซน์; 2553.

3.  Hung SI, Chung WH, Liou LB, Chu CC, Lin M, Huang HP, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:4134-9.

4.  Lonjou C, Borot N, Sekula P, Ledger N, Thomas L, Halevy S, et al. A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics 2008; 18:99-107.

5.  Tassaneeyakul W, Jantararoungtong T, Chen P, Lin PY, Tiamkao S, Khunarkornsiri U, et al. A. Strong association between HLA-B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population. Pharmacogenet Genomics 2009; 19: 704-9.

6.  Gueant JL, Gueant-Rodriguez RM, Gastin IA, Cornejo-Garcia JA, Viola M, Barbaud A, et al. Pharmacogenetic determinants of immediate and delayed reactions of drug hypersensitivity. Curr Pharm Des 2008; 14:2770-7.

7.  Shiina T, Hosomichi K, Inoko H, Kulski JK. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. J Hum Genet 2009; 54:15-39.

8.  Hung SI, Chung WH, Jee SH, Chen WC, Chang YT, Lee WR, et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics 2006; 16: 297-306.

9.  Ostrov DA, Grant BJ, Pompeu YA, Sidney J, Harndahl M, Southwood S, et al. Drug hypersensitivity caused by alteration of the MHC-presented self-peptide repertoire. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 9959-64.

10.  Illing PT, Vivian JP, Dudek NL, Kostenko L, Chen Z, Bharadwaj M, et al. Immune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire. Nature 2012; 486: 554-8.

11. Wei CY, Chung WH, Huang HW, Chen YT, Hung SI. Direct interaction between HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome. J Allergy Clin immunol 2011; 129: 1562-9.

12. Ko TM, Chung WH, Wei CY, Shih HY, Chen JK, Lin CH, et al. Shared and restricted T-cell receptor use is crucial for carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome. J Allergy Clin immunol 2011; 128: 1266-76.

 

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs (Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ )
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0