Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Microencapsulation Techniques and its Role in Medicine

เทคนิคไมโครเอนแคปซูเลชันและบทบาททางการแพทย์

Bundit Promraksa (บัณฑิต พรหมรักษา) 1, Jureerut Daduang (จุรีรัตน์ ดาดวง) 2, Tueanjit Khampitak (เตือนจิต คำพิทักษ์) 3, Pranithi Hongsprabhas (ประณิธิ หงสประภาส) 4, Patcharee Boonsiri (พัชรี บุญศิริ) 5




บทคัดย่อ

          ไมโครเอนแคปซูเลชัน (microencapsulation) เป็นกระบวนการที่สารแกนกลาง (core) เช่น ยา สารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ ถูกห่อหุ้มด้วยสารห่อหุ้ม (shell) เช่น โปรตีนไฮโดรไลเสท ฟอสโฟลิพิด ได้เป็นไมโครแคปซูล มีขนาดตั้งแต่ 1 ถึง 1,000 ไมครอน ไมโครแคปซูลมีประโยชน์คือ 1) ทำให้สารที่ไวต่อแสง และถูกออกซิไดซ์ได้ง่าย มีความคงตัวดีขึ้นและเก็บรักษาได้ยาวนาน 2) สามารถควบคุมการปลดปล่อยสารเหล่านี้ไปยังบริเวณที่ต้องการได้ในเวลาและปริมาณที่เหมาะสม ดังนั้นเทคนิคนี้จึงถูกประยุกต์ใช้ทั้งด้านเกษตรกรรม สิ่งทอ อาหาร และการแพทย์ วิธีการผลิตไมโครแคปซูลมีทั้งวิธีทางเคมีและกายภาพ ในทางการแพทย์นิยมใช้วิธีทางกายภาพชนิด freeze dry กลไกในการปลดปล่อยสารแกนกลางอาศัยเอนไซม์ ความดัน หรือปฏิกิริยาทางเคมีภายในร่างกาย เทคนิคนี้มีบทบาททางการแพทย์ทั้งการรักษาและป้องกันโรคต่าง ๆ เช่น เบาหวาน มะเร็ง หัวใจและหลอดเลือด โรคติดเชื้อ และยังใช้ในการปลูกถ่ายเซลล์ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ปัจจุบันเทคนิคนี้มีการพัฒนาอย่างต่อเนื่องเพื่อให้มีประสิทธิภาพที่สูงยิ่งขึ้น

 

คำสำคัญ : ไมโครเอนแคปซูเลชัน, สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพ, เบาหวาน, มะเร็ง, โรคหัวใจและหลอดเลือด, โรคติดเชื้อ, การปลูกถ่ายเซลล์

 

          Microencapsulation is a process by which core materials, e.g. drugs and natural products, are enclosed with shell materials, e.g. protein hydrolysate and phospholipids, to form microcapsule. Microcapsule size varies from 1 – 1,000 micron. The advantages of microcapsules are 1) to improve properties of the core substances, which are sensitive to light and easily oxidized, to be more stable and 2) to control the release of core materials at suitable time and concentration. Therefore, this technique is applied in agriculture, textile, food industries and especially in medicine. Microcapsule can be produced by chemical and physical methods. In medical science application, a physical method “freeze dry” is preferred. The mechanism of releasing core substances depends on enzyme, pressure or chemical reaction in the body. This technique plays role in treatment and prevention of several diseases including diabetes mellitus, cancer, cardiovascular disease, and infectious disease. Using microcapsule, cell transplantation was successful in type I diabetes patient. At present, this technique is being developed for high efficiency.

 

 

Keyword: microencapsulation, bioactive compounds, diabetes mellitus, cancer, cardiovascular disease, infectious disease, cell transplantation

บทนำ

ไมโครเอนแคปซูเลชัน (microencapsulation) คือ กระบวนการห่อหุ้มสารบางชนิด เช่น วิตามิน ยารักษาโรค สารต้านอนุมูลอิสระ เป็นต้น1  ด้วยพอลิเมอร์ให้อยู่ในรูปของแคปซูลชั้นบางๆ ขนาดเล็ก เรียกว่า ไมโครแคปซูล ซึ่งมีขนาดตั้งแต่ 1 จนถึง 1,000 ไมครอน2 เพื่อประโยชน์ในการคงตัวของสารตลอดการใช้งาน การห่อหุ้มสารที่มีความไวต่อสิ่งแวดล้อม3, 4 เช่น ถูกออกซิไดซ์ได้ง่าย ไวต่อแสง อุณหภูมิและความเป็นกรดด่าง เป็นต้น จะทำให้สารดังกล่าวมีความคงตัวดีขึ้นและเก็บรักษาได้ยาวนาน กระบวนการดังกล่าวยังช่วยป้องกันสารที่ระเหยง่าย นอกจากนั้นการนำสารที่เป็นของเหลวมาอยู่ในไมโครแคปซูลอาจช่วยลดการทำปฏิกิริยาของสารผสม สะดวกต่อการนำไปใช้งาน รวมทั้งสามารถควบคุมการปลดปล่อยสารไปสู่บริเวณที่ต้องการในเวลาที่เหมาะสมได้ จึงมีประโยชน์ช่วยลดความสิ้นเปลืองในการใช้สาร

เนื่องจากเทคนิคนี้มีข้อดีดังที่กล่าวข้างต้น การทำไมโครแคปซูลจึงถูกนำไปประยุกต์ใช้ในอุตสาหกรรมต่าง ๆ หลายชนิด ตัวอย่างเช่น อุตสาหกรรมการผลิตกระดาษ เช่น กระดาษสำเนาที่ไม่ต้องมีกระดาษคาร์บอน1 (carbonless copy paper) จะใช้ไมโครแคปซูลห่อหุ้มหมึกบนกระดาษสำเนา อุตสาหกรรมสิ่งทอ เช่น ใช้ไมโครแคปซูลในการห่อหุ้มสารที่มีกลิ่นหอมจำพวกน้ำมันหอมระเหยเพื่อผลิตน้ำยาปรับผ้านุ่ม กลบกลิ่นของสารออกฤทธิ์ในการซักล้างตัวอื่นและช่วยคงความหอมไว้ อุตสาหกรรมอาหาร เช่น รักษารสชาติของอาหารจำพวกหมากฝรั่ง ทำให้มีรสชาติได้ยาวนาน รักษาวิตามินหลายชนิดที่มีความไวต่อออกซิเจนและแสงสว่างมิให้สูญเสียไปในระหว่างปรุงอาหาร โดยใช้กัมอารบิก (gum arabic) อัลจิเนต (alginates) และโปรตีนจากผักเป็นสารห่อหุ้มเนื่องจากราคาไม่แพง3 นอกจากนี้การทำไมโครแคปซูลยังถูกประยุกต์ใช้ในด้านการเกษตร เช่น ใช้ควบคุมการปลดปล่อยสารกำจัดศัตรูพืชที่ถูกห่อหุ้มในรูปไมโครแคปซูล โดยให้ค่อย ๆ ปล่อยออกมา จึงทำให้ใช้ปริมาณสารกำจัดศัตรูพืชน้อยลงและคงประสิทธิภาพการออกฤทธิ์ได้ยาวนานกว่า ช่วยลดการตกค้างของสารกำจัดศัตรูพืช ลดค่าใช้จ่ายและยังช่วยรักษาสภาพแวดล้อมอันเนื่องมาจากสารพิษตกค้างอีกด้วย ส่วนด้านการแพทย์และเภสัชกรรม ปัจจุบันมีการค้นคว้าวิจัยเกี่ยวกับเทคนิคนี้อย่างแพร่หลาย เพื่อประยุกต์ใช้ในอุตสาหกรรมการผลิตยาและวัคซีน มักเน้นในด้านการควบคุมการปลดปล่อยยาออกจากไมโครแคปซูลให้ได้ตามเวลาและบริเวณที่ต้องการ จะเห็นได้ว่าเทคนิคไมโครเอนแคปซูเลชันเป็นเทคนิคที่ได้รับความสนใจอย่างกว้างขวางในหลาย ๆ ด้าน บทความนี้จะเน้นในด้านการแพทย์ เช่น การใช้ไมโครแคปซูลเพื่อพัฒนาการป้องกันและรักษาโรค โดยจะกล่าวถึงรายละเอียด ได้แก่ องค์ประกอบของไมโครแคปซูล ประเภทของไมโครแคปซูล กระบวนการผลิตไมโครแคปซูล และการประยุกต์ใช้พร้อมประโยชน์ในทางการแพทย์ด้วย

องค์ประกอบของไมโครแคปซูล

          โครงสร้างของไมโครแคปซูล ประกอบด้วย 2 ส่วนหลัก  คือ สารที่ถูกห่อหุ้ม และสารที่ใช้ห่อหุ้ม สารที่ถูกห่อหุ้มมักเป็นของเหลวหรือของแข็ง5 เรียกว่า แกนกลาง (core หรือ active หรือ load หรือ internal phase) เช่น วิตามินต่างๆ เกลือแร่ ยารักษาโรค ยาฆ่าแมลง ส่วนสารที่เป็นตัวห่อหุ้มมักมีผนังบางๆ เรียกว่า สารห่อหุ้ม (shell หรือ wall หรือ carrier หรือ coating material) ซึ่งมีความสำคัญในการกำหนดให้ไมโครแคปซูลมีคุณสมบัติตามที่ต้องการ ตัวอย่างของสารห่อหุ้มที่นิยมใช้ เช่น กัมอารบิก โปรตีนไฮโดรไลเสท (protein hydrolysate) ถั่วเหลืองที่อยู่ในรูปละลายน้ำ (soluble soybean) คาราจีแนน (carrageenan), ฟอสโฟลิพิด (phospholipids) พอลิไวนิลไพโรลิโดน (polyvinylpyrrolidone) เป็นต้น6  สารห่อหุ้มที่ดีควรมีคุณสมบัติที่สามารถแผ่เป็นฟิล์มบาง ๆ ได้ มีความยืดหยุ่นและมีความแข็งแรงเพียงพอ สามารถทำให้เกิดอิมัลชัน (emulsion) ยึดติดกับสารแกนกลางได้ดีโดยไม่ทำปฏิกิริยากับสารแกนกลาง รวมทั้งต้องมีความหนืดต่ำเมื่ออยู่ในสภาวะที่เป็นของแข็ง และไม่ชื้นง่าย

          การทำไมโครแคปซูลต้องคำนึงถึงปัจจัยหลายประการที่มีบทบาทต่อคุณสมบัติของไมโครแคปซูลนั้น ปัจจัยที่สำคัญในลำดับต้น ๆ คือ การเลือกชนิดของสารห่อหุ้ม และกลไกในการปลดปล่อยสารที่ถูกห่อหุ้ม โดยกลไกดังกล่าวนี้มักขึ้นอยู่กับ ค่าความเป็นกรดด่าง  อุณหภูมิ ความดัน และชนิดของเอนไซม์ เป็นต้น

การจำแนกประเภทของไมโครแคปซูล

          ไมโครแคปซูลมีหลายประเภท ขึ้นอยู่กับลักษณะของสารแกนกลาง สารห่อหุ้มที่ใช้ และวิธีการผลิต  โดยทั่วไปมักจำแนกประเภทของไมโครแคปซูลตามลักษณะของสารแกนกลาง เป็น 2 ประเภทใหญ่ ๆ3, 7 คือ ไมโครแคปซูลที่แกนกลางทั้งหมดถูกห่อหุ้มด้วยสารห่อหุ้ม เรียกว่า ไมโครแคปซูลแบบแกนกลางเดียว (mononuclear core) (รูปที่ 1ก) และไมโครแคปซูลที่แกนกลางเล็กๆ จำนวนมากถูกห่อหุ้มด้วยสารห่อหุ้ม เรียกว่า ไมโครแคปซูลแบบหลายแกนกลาง (multinuclear core) (รูปที่ 1ข) ซึ่งนิยมใช้ในกระบวนการผลิตยา เพราะสามารถค่อย ๆ ปลดปล่อยสารแกนกลางได้ในระยะเวลาที่ยาวนานกว่าไมโครแคปซูลแบบแกนกลางเดียว

 

รูปที่ 1 ไมโครแคปซูลแบ่งประเภทตามลักษณะของสารแกนกลาง ก. ไมโครแคปซูลแบบแกนกลางเดียว ข. ไมโครแคปซูลแบบหลายแกนกลาง (หมายเลข 1 คือแกนกลาง และหมายเลข 2 คือผนังห่อหุ้ม)

 

กระบวนการผลิตไมโครแคปซูล

          ความเป็นมาของการผลิตไมโครแคปซูลซึ่งเกี่ยวข้องกับชีวิตประจำวันของมนุษย์ เริ่มในปี ค.ศ. 1953 Lowell Schleicher และ Barry Green ได้คิดค้นกระดาษสำเนาที่ไม่ต้องมีกระดาษคาร์บอน1, 8 เขาทำการเคลือบไมโครแคปซูลที่มีหมึกพิมพ์ไว้ด้านหลังของกระดาษแผ่นแรก และใส่กระดาษที่ต้องการใช้เป็นสำเนาไว้ด้านล่าง เมื่อมีแรงกดทับจากการเขียนบนกระดาษแผ่นแรก ก็จะทำให้แคปซูลนั้นแตกออกและปรากฏรอยเขียนบนกระดาษสำเนาด้านล่าง ปัจจุบันกระบวนการผลิตไมโครแคปซูลมีหลายเทคนิค แบ่งออกตามลักษณะของการผลิตได้เป็น กระบวนการทางเคมี และกระบวนการทางกายภาพ

          วิธีการผลิตไมโครแคปซูลทางเคมี มีหลายวิธี ขึ้นอยู่กับชนิดของสารแกนกลาง และสารห่อหุ้ม ความคงตัวที่ต้องการในการปลดปล่อยสาร วิธีดั้งเดิมที่ใช้ในการผลิตกระดาษสำเนาเรียกว่า วิธี coacervation เป็นวิธีที่อาศัยความสามารถในการแตกตัวของประจุของพอลิเมอร์ (รูปที่ 2) โดยอาศัยการเปลี่ยนแปลงของค่าความเป็นกรดด่าง ทำให้เกิดจับกันของพอลิเมอร์ที่มีประจุแตกต่างกันด้วยแรงทางไฟฟ้า (electrostatic interaction) เกิดเป็น coacervative wall ลักษณะโครงสร้างที่เกิดขึ้นเป็นแบบแกนกลางเดียว มีขนาดตั้งแต่ 30-800 ไมครอน3, 9

 

รูปที่ 2 กระบวนการผลิตไมโครแคปซูลด้วยวิธี coacervation

 

          ต่อมาได้มีการพัฒนาเทคนิคในระดับโมเลกุล เรียกว่า molecular inclusion วิธีการนี้จะใช้ไซโคลเด็กซ์ทริน10 (cyclodextrin) (รูปที่ 3) ซึ่งเป็นพอลิเมอร์ที่มีวงแหวนของกลูโคสจำนวน 6, 7 และ 8 โมเลกุล เรียกว่า แอลฟา- บีตา- หรือ แกมมา- ไซโคลเด็กซ์ทรินตามลำดับ ตรงกลางโครงสร้างเป็นโพรงที่มีความเป็นขั้วต่ำ (hydrophobic) และรอบนอกเป็นผนังที่มีความเป็นขั้วต่ำด้วยเช่นกัน เทคนิคนี้จึงนิยมใช้ในการห่อหุ้มสารที่ไม่เสถียร วิธีการนี้ประยุกต์ใช้กับอุตสาหกรรมสิ่งทอในด้านการรักษากลิ่นของเสื้อผ้า

 

รูปที่ 3 โครงสร้างของ β-cyclodextrin

(ดัดแปลงจาก: http://chemistry.about.com/od/factsstructures/ig/Chemical-Structures---C/Beta-Cyclodextrin.-eBi.htm สืบค้นวันที่ 18 เมษายน 2556)

 

นอกจากนี้ยังมีการใช้ไลโพโซมในการห่อหุ้มสาร (liposome entrapment) ซึ่งได้มีการนำมาประยุกต์ใช้ในอุตสาหกรรมอาหาร ยา และวัคซีน ไลโพโซมประกอบด้วยเฟสที่เป็นน้ำ (aqueous phase) ล้อมรอบโดยเยื่อหุ้ม (membrane) ที่ประกอบด้วยฟอสโฟลิพิด เมื่อฟอสโฟลิพิดกระจายตัวอยู่ในเฟสที่เป็นน้ำจะจัดตัวเป็นไลโพโซม ซึ่งสามารถใช้ในการหุ้มสารที่ละลายได้ในน้ำหรือสารที่ละลายได้ในไขมันไว้ภายใน

          วิธีการผลิตไมโครแคปซูลทางกายภาพ นิยมใช้ในอุตสาหกรรมที่ต้องการผลิตครั้งละมากๆ ซึ่งต้องใช้เครื่องมือในการผลิต ตัวอย่างที่นิยมใช้ในอุตสาหกรรม เช่น spray drying เป็นวิธีการผลิตไมโครแคปซูลด้วยเครื่อง spray dryer โดยต้องทำการผสมอนุภาคแกนกลางซึ่งมักเป็นสารที่ไม่ละลายน้ำกับสารละลายผนังห่อหุ้ม และฉีดผ่านหัวพ่น (atomizer) โดยมีลมร้อนที่มีอุณหภูมิ 100-160 °C ร่วมด้วย ทำให้ได้อนุภาคที่มีขนาดเล็กขนาดประมาณ 10-150 ไมครอน1, 5 ซึ่งนิยมใช้มากในอุตสาหกรรมอาหาร การผลิตยารักษาโรค เนื่องจากมีต้นทุนต่ำกว่าการผลิตด้วยวิธีอื่น ๆ11

          ยังมีวิธีการผลิตไมโครแคปซูเลชันที่คล้ายวิธี spray drying แต่จะต้องฉีดอนุภาคแกนกลางผ่านหัวพ่นและผ่านลมเย็น วิธีนี้เรียกว่า spray chilling ซึ่งสารที่จะนำมาเคลือบนั้นจะต้องเป็นสารที่เป็นของแข็งที่อุณหภูมิห้อง เช่น ไข (wax) กรดไขมัน (fatty acids) และสารพอลิเมอร์ นิยมใช้วิธีนี้ในอุตสาหกรรมอาหาร

          ส่วนกระบวนการที่ใช้การเคลือบอนุภาคของแกนกลางที่เป็นของแข็ง หรือของเหลวที่ดูดซับบนของแข็ง ด้วยการพ่นสารเคลือบที่เป็นของเหลวบนผิวอนุภาค เรียกว่า วิธี fluidized-bed coating เมื่อเคลือบแล้วจะถูกทำให้แข็งและเย็นตัวลง โดยให้หมุนเวียนอยู่ภายใน ทำให้สามารถกำหนดความหนาของสารห่อหุ้มตามที่ต้องการ โดยมีขนาดตั้งแต่ 50-500 ไมครอน (รูปที่ 4)

 

รูปที่ 4 กระบวนการผลิตไมโครแคปซูลด้วยวิธี Fluidized bed coating

 

          หากทำให้เกิดการเคลื่อนที่ของอนุภาคแกนกลางและผนังห่อหุ้มเคลื่อนที่ผ่านกระแสไฟฟ้า จะได้ไมโครแคปซูลแบบแกนกลางเดียว ขนาดตั้งแต่ 100-5,000 ไมครอน วิธีนี้เรียกว่า Vibration nozzle (รูปที่ 5)

 

รูปที่ 5 กระบวนการผลิตไมโครแคปซูลด้วยวิธี Vibration nozzle

 

          ในการห่อหุ้มสารแกนกลางในทางการแพทย์ ยา สมุนไพร และอาหาร นิยมใช้วิธี freeze drying ซึ่งต้องอาศัยเครื่อง freeze dry ทำให้อนุภาคของผนังห่อหุ้มเกิดการอิ่มตัวอย่างยิ่งยวด และเกิดผลึกรอบๆ อนุภาคแกนกลางที่ต้องการจะเคลือบ ข้อดีของวิธีนี้มีหลายประการ คือ การทำให้เยือกแข็งจะทำให้ปฏิกิริยาทางเคมีเกิดช้าลง และเนื่องจากกระบวนการดังกล่าวเกิดภายใต้สุญญากาศ จึงทำให้ไม่มีออกซิเจนที่จะทำให้เกิดปฏิกิริยาออกซิเดชัน รวมทั้งการใช้อุณหภูมิที่ต่ำมากทำให้เอนไซม์และแบคทีเรียไม่สามารถเร่งหรือทำให้เกิดปฏิกิริยาที่ไม่ต้องการได้ จึงไม่สูญเสียสารประกอบสำคัญ ช่วยรักษาสภาวะของผลิตภัณฑ์ให้คงสภาพเดิม ทั้งสี รูปร่าง ขนาด รส พื้นผิว และ แต่ข้อเสียของวิธีนี้คือ ต้องใช้เครื่องมือจำเพาะและราคาสูงเมื่อเทียบกับวิธีอื่นๆ12

กลไกในการปลดปล่อยสารแกนกลางออกภายนอก

          กลไกการควบคุมการปลดปล่อยสารแกนกลางออกจากสารห่อหุ้ม (release mechanism) ภายใต้สภาวะแวดล้อม และเวลาที่เหมาะสม ด้วยการกำหนดอัตราการปลดปล่อยตามต้องการ เป็นสิ่งสำคัญในการนำมาประยุกต์ใช้งานด้านต่างๆ เช่น การปลดปล่อยยายังบริเวณที่ต้องการ เพื่อลดผลข้างเคียง ปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อการปลดปล่อย คือขนาดของสารแกนกลางและการเสื่อมสลายหรือการละลายของสารห่อหุ้ม ซึ่งกลไกของการปลดปล่อยสารแกนกลางสู่ภายนอกมีหลายวิธี เช่น การกดทับ การแพร่ การใช้ความเป็นกรดด่างในการควบคุมการปลดปล่อย เป็นต้น13

          การกดทับ หรือแรงดัน (pressure) ใช้เมื่อต้องการให้เกิดการปลดปล่อยสารแกนกลางอย่างสมบูรณ์เมื่อมีการใช้แรงกด เช่น กระดาษสำเนาที่อาศัยแรงกดจากปากกา จึงจะทำให้เกิดการปลดปล่อยของหมึก

          การควบคุมการปลดปล่อยโดยอาศัยการแพร่ (diffusion) เป็นการควบคุมการปลดปล่อยที่พบในสารให้กลิ่นรส เช่น น้ำหอมปรับอากาศในรถยนต์ โดยอาศัยความดันไอของสารประกอบที่ระเหยได้ในแต่ละด้านของผนังห่อหุ้มเป็นแรงขับดันที่มีอิทธิพลต่อการแพร่ หรือการแพร่ของยาที่ถูกละลายในผนังห่อหุ้ม (diffusion controlled monolithic system)4 ให้ตัวยาสามารถปลดปล่อยได้ก่อนที่จะมีการสลายของผนังห่อหุ้ม

การควบคุมการปลดปล่อยอาศัยค่าความเป็นกรดด่าง  เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงของค่าความเป็นกรดด่าง แคปซูลจะเกิดการยุบตัว (collapse) และปลดปล่อยสารแกนกลางออกมา ตัวอย่างของการปลดปล่อยด้วยวิธีนี้เช่น การห่อหุ้มสารแกนกลางด้วยไลโพโซม หากเปลี่ยนค่าความเป็นกรดด่างจะทำให้ผนังห่อหุ้มที่เป็นฟอสโฟลิพิดเสียสภาพ ดังนั้นสารแกนกลางจึงถูกปลดปล่อยออกจากไลโพโซม

          การปลดปล่อยโดยวิธีการหลอมละลายของผนังห่อหุ้ม ซึ่งต้องเก็บรักษาที่อุณหภูมิต่ำกว่าจุดหลอมเหลวของสารเคลือบ หากให้ความร้อนจนกระทั่งผนังห่อหุ้มหลอมละลาย จะทำให้สารแกนกลางถูกปลดปล่อยออกมา วิธีนี้มักใช้ในอุตสาหกรรมอาหาร

          การใช้ปฏิกิริยาเคมีต่างๆ ทำให้สารที่เป็นผนังห่อหุ้มแตกออก เช่น เอนไซม์ควบคุมยาให้ออกฤทธิ์ได้โดยกำหนดชนิดของสารห่อหุ้มให้มีลักษณะจำเพาะกับเอนไซม์ในบริเวณที่ต้องการปลดปล่อยสารแกนกลาง  ปฏิกิริยาการสลายด้วยน้ำ (hydrolysis) เป็นต้น

บทบาทของไมโครแคปซูลทางด้านการแพทย์และการป้องกันโรค

          ไมโครแคปซูลได้รับความสนใจและมีการวิจัยพัฒนาเพื่อประยุกต์ใช้ด้านการแพทย์มานานแล้ว และปัจจุบันยิ่งทวีความสำคัญเพิ่มมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในด้านเภสัชกรรม เพื่อแก้ปัญหาการทำปฏิกิริยาระหว่างตัวยา ทำให้ยาที่เป็นของเหลวอยู่ในรูปแคปซูลที่เป็นของแข็งซึ่งจะป้องกันการระเหย14 และยาบางชนิดอาจทำให้เกิดแผลในกระเพาะอาหารและมีเลือดออกได้หากมีการให้ยาครั้งเดียวในปริมาณที่มาก เช่น ยาแอสไพริน มีการศึกษาเปรียบเทียบการให้ยาแอสไพรินที่อยู่ในรูปไมโครแคปซูลกับรูปปกติแก่ผู้ป่วย พบว่ายาที่อยู่ในรูปไมโครแคปซูลช่วยลดอัตราการเกิดภาวะเลือดออกในระบบทางเดินอาหารของผู้ป่วยได้4 ส่วนแนวทางในการป้องกันโรคได้มีการศึกษาสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพ หรือฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ (natural products) ในการต้านอนุมูลอิสระ ลดการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ (coronary heart disease) และโรคมะเร็ง ซึ่งสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพดังกล่าวนั้นส่วนใหญ่เกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันได้ง่าย11 ไวต่อสภาพแวดล้อม มักสลายไปในระหว่างการเก็บรักษา ดังนั้นเทคโนโลยีไมโครเอนแคปซูเลชันจึงมีบทบาทสำคัญในการประยุกต์นำผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมาห่อหุ้มในลักษณะแคปซูล ยาเม็ดและผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร (functional food) โรคที่เป็นปัญหาสำคัญทางสาธารณสุขที่มีการนำเทคนิคไมโครเอนแคปซูเลชันเข้ามามีบทบาทสำคัญเกี่ยวข้องกับการรักษาและป้องกัน ดังรายละเอียดที่จะกล่าวต่อไปนี้

ไมโครแคปซูลกับโรคเบาหวาน

          โรคเบาหวานเป็นโรคที่พบในผู้สูงอายุเป็นจำนวนมาก เบาหวานพบได้ 2 ชนิด15 คือ เบาหวานชนิดที่ 1 ที่เกิดจากร่างกายสร้างภูมิต้านทานต่อเบต้าเซลล์ไม่หลั่งอินซูลิน (insulin) และโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัดแต่พบว่าร่างกายสร้างอินซูลินได้น้อยลง ทำให้ไม่สามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้เป็นปกติได้ และอาจเกิดอาการแทรกซ้อน เช่น โรคแทรกซ้อนทางสายตา ไต สมอง หัวใจและหลอดเลือดได้ ปัจจุบันเทคนิคไมโครเอนแคปซูเลชันมีบทบาทในการรักษาโรคเบาหวาน มีหลายคณะวิจัยรายงานถึงวิธีการรักษาโดยการปลูกถ่ายเบต้าเซลล์ที่สามารถทำงานและหลั่งฮอร์โมนอินซูลินให้เป็นปกติในโรคเบาหวานชนิดที่ 116, 17  (ดูหัวข้อการปลูกถ่ายเซลล์) และการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดโดยตรงจากการให้อินซูลิน ยาและสมุนไพรบางชนิด เช่น พรอพอลิส (propolis) ซึ่งเป็นสารผสมระหว่างยางไม้และขี้ผึ้ง ซึ่งพบว่ามีสารจำพวกฟลาโวนอยด์ (flavonoids) กรดอะมิโน และคาร์โบไฮเดรตหลายชนิด ทำให้พรอพอลิสมีคุณสมบัติที่เหมาะสมในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ในปี ค.ศ. 2010 Li และคณะ18 ได้ทำการห่อหุ้มสารพรอพอลิสด้วยบีตาไซโคลเด็กซ์ทรินแล้วให้หนูที่ถูกทำให้เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 กิน พบว่าสามารถลดระดับน้ำตาลในเลือดได้อย่างมีนัยสำคัญ ในระยะอันใกล้นี้คณะวิจัยดังกล่าวจะทำการทดสอบความสามารถของพรอพอลิสในการลดระดับน้ำตาลในเลือดของมนุษย์เพื่อควบคุมและรักษาโรคเบาหวานต่อไป

ไมโครแคปซูลกับโรคมะเร็ง

มะเร็งเป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์ในการแบ่งตัว เพิ่มจำนวนอย่างผิดปกติทำให้ไม่สามารถควบคุมได้จนเกิดเป็นก้อนมะเร็ง หรือเนื้อร้าย และแพร่กระจายไปตามบริเวณต่างๆ ของร่างกาย (metastasis)  โรคมะเร็งเกิดจากหลายสาเหตุ สาเหตุต่างกันอาจทำให้เกิดโรคมะเร็งชนิดที่แตกต่างกันออกไป เช่น พันธุกรรม สูบบุหรี่ ติดเชื้อ พฤติกรรมการบริโภคอาหาร เป็นต้น แนวทางการรักษาโรคมะเร็งมีหลายวิธี เช่น รังสีบำบัด เคมีบำบัด ซึ่งยาหลายชนิดไวต่อความเป็นกรดด่าง และละลายได้ยาก  ทำให้ไม่สามารถขนส่งไปยังบริเวณที่ต้องการได้ เทคนิคไมโครเอนแคปซูเลชันจึงมีบทบาทสำคัญในการรักษาโรคมะเร็ง เนื่องจากการรับประทานยา 5-fluorouracil (5-FU) ซึ่งเป็นยาที่สำคัญในการรักษามะเร็งลำไส้ เมื่อเข้าไปในทางเดินอาหารที่มีความเป็นกรด ทำให้ไม่สามารถกำหนดปริมาณยากับตำแหน่งและขนาดของเซลล์มะเร็งได้อย่างเหมาะสม จึงได้มีการทดลองนำเอายาดังกล่าวมาทำการห่อหุ้มด้วย polylactide/poly(lactide-co-glycolide) หรือ PLGA ทำให้สามารถควบคุมปริมาณยาที่จะใช้ในการรักษาได้อย่างถูกต้องมากขึ้น20

ในปี ค.ศ. 2011 Wongekalak และคณะ ได้ห่อหุ้ม asiatic acid ซึ่งเป็นสารที่พบมากในใบบัวบก และมีคุณสมบัติในการต่อต้านมะเร็ง ด้วยสารสกัดโปรตีนจากถั่วเขียว (mungbean protein hydrolysate)21 ทำให้สามารถลดปริมาณความเข้มข้นของ asiatic acid ที่ใช้ในการยับยั้งการทำงานของเซลล์มะเร็งชนิด HepG2 ลง (HepG2 cell) เมื่อเทียบกับการใช้ asiatic acid เพียงอย่างเดียว จะเห็นได้ว่าในกรณีนี้ไมโครแคปซูลนั้นช่วยประหยัดการใช้สารแกนกลางคือ asiatic acid ได้ นอกจากนี้ยังพบว่าสารห่อหุ้มซึ่งเป็นสารสกัดโปรตีนจากถั่วเขียวยังมีคุณสมบัติในการต้านอนุมูลอิสระอีกด้วย จึงอาจช่วยเสริมฤทธิ์กัน

          นอกจากนี้มีการศึกษาวิจัยพบว่าสารพฤกษเคมีบางชนิด เช่น curcumin และ resveratrol ซึ่งพบมากในขมิ้น และองุ่นตามลำดับ สารดังกล่าวมีคุณสมบัติในการป้องกันโรคมะเร็งได้22, 23, 24 Narayanan และคณะ25 จึงได้นำสารดังกล่าวมาห่อหุ้มด้วยไลโพโซม เพื่อช่วยในการดูดซึมและชีวปริมาณออกฤทธิ์ ซึ่งได้ทดสอบในหนูที่ถูกกระตุ้นให้เกิดมะเร็งต่อมลูกหมากพบว่าไมโครแคปซูลของทั้ง curcumin และ resveratrol มีประสิทธิภาพดีในการยับยั้งการเจริญเติบโตผ่านทาง cyclin D1, p-Akt, m-TOR และ androgen receptor (AR)  กระตุ้นให้เกิดการ apoptosis ของเซลล์มะเร็ง และเป็นรายงานแรกที่พบว่าสารพฤกษเคมีนั้นเสริมฤทธิ์ทำงานของยา apamycin ซึ่งเป็นยารักษามะเร็งต่อมลูกหมากอีกด้วย

ไมโครแคปซูลกับการรักษาโรคติดเชื้อ

โรคติดเชื้อ คือโรคที่เกิดจากการที่ได้รับเชื้อจุลชีพ เช่น แบคทีเรีย ปรสิต ไวรัส เป็นต้น ส่วนใหญ่แล้วมักเป็นโรคติดต่อ และก่อให้เกิดอาการต่างๆกับผู้ที่ติดเชื้อ เช่น ท้องร่วง ตัวร้อน เป็นไข้ ตุ่ม เป็นต้น การรักษาโรคติดเชื้อนั้นจะทำการรักษาโดยการให้ยาต้านจุลชีพ (antimicrobial drug) แต่การให้ยาต้านจุลชีพในปริมาณและเวลาที่ไม่นานพอที่จะทำลายเชื้อก่อโรค อาจเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดการดื้อยาได้ จึงได้มีการศึกษาถึงประโยชน์ของไมโครแคปซูลเพื่อช่วยแก้ปัญหาดังกล่าว

          ในปี ค.ศ. 2011 Álvarez และคณะ26 ได้ศึกษาบทบาทของไมโครแคปซูลในการขนส่งยาปฏิชีวนะหลายชนิด เพื่อใช้ในการรักษาโรคปริทันต์ และโรคของเนื้อเยื่อในและเนื้อเยื่อรอบปลายรากฟัน (endodontic and periodontal diseases) ซึ่งเกิดจากเชื้อก่อโรคในช่องปากที่สำคัญ คือ Porphyromonas gingivalis พบว่าสามารถเพิ่มประสิทธิภาพในการปลดปล่อยยาปฏิชีวนะในส่วนที่เรียกว่า periodontal pocket  ได้ยาวนานขึ้นและดีขึ้น (รูปที่ 6) ลดการใช้สารแกนกลางและลดผลข้างเคียงเมื่อเปรียบเทียบการรักษาปกติ

 

รูปที่ 6 periodontal pocket

(ดัดแปลงจาก Álvarez และคณะ)

 

         จากการศึกษาของ Ayala-Zavala และคณะ ในปี ค.ศ. 200810 ได้นำใบอบเชย (cinnamon leaf) ซึ่งมีสารสำคัญคือ eugenol ที่ใช้ในการทำน้ำหอมและแต่งกลิ่น สารนี้มีคุณสมบัติต้านเชื้อจุลินทรีย์ และน้ำมันกระเทียม (garlic oils) มีสารสำคัญคือ allyl disulfide มาทำการห่อหุ้มด้วยบีตาไซโคลเด็กซ์ทริน ด้วยเทคนิค molecular inclusion พบว่ามีคุณสมบัติดีในการต้านเชื้อรา และสามารถนำไปประยุกต์ใช้ในอุตสาหกรรมอาหารได้

          นอกจากจะทำการห่อหุ้มยา และสารป้องกันโรคแล้ว ในประเทศสเปน Pastor และคณะ27 ได้ทำการทดสอบความสามารถในห่อหุ้มวัคซีน cold chain free colera vaccine  ด้วย  Eudragit® L30 D-55 microparticles และอัลจิเนต (alginate) ในหนูทดลอง พบว่ามีความสามารถในการกระตุ้นเพิ่มการตอบสนองระดับภูมิคุ้มกันสูงกว่าวัคซีนที่ไม่ได้ทำการห่อหุ้ม

 

 

ไมโครแคปซูลกับโรคหัวใจและหลอดเลือด

กลุ่มโรคหัวใจและหลอดเลือด เป็นกลุ่มอาการของโรคที่เกิดจากหลอดเลือดตีบตัน หรือหลอดเลือดแข็งตัว ซึ่งเกิดจากการสะสมของไขมันทำให้มีเลือดไหลได้ไม่สะดวก มีค่า high density lipoprotein (HDL) น้อยกว่า 35 มิลลิกรัม/เดซิลิตร หลอดเลือดขาดความยืดหยุ่นและเปราะบางมากขึ้น ต่อมาอาจทำให้หัวใจขาดเลือด โรคหัวใจล้มเหลว และโรคหลอดเลือดสมอง เป็นต้น มักพบอัตราการเกิดโรคเหล่านี้สูงในประเทศที่พัฒนาแล้ว โดยมีสาเหตุจากการขาดความสมดุลในการใช้ชีวิต เช่น พฤติกรรมการบริโภคอาหารขยะ ขาดการออกกำลังกาย ความเครียดสูง สูบบุหรี่ ดื่มแอลกอฮอล์ เป็นโรคอ้วน เป็นต้น โดยสารจากธรรมชาติที่มีส่วนช่วยในการป้องกันและรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดมีจำนวนมาก แต่มักถูกออกซิไดซ์จากอากาศได้ง่าย เช่น  วิตามินเอและวิตามินอีจากพริกแดง (Piquillo red pepper) ซึ่ง Romo-Hualde และคณะ28 ได้ทำไมโครแคปซูลของผลิตภัณฑ์จากพริกแดง พบว่ามีประสิทธิภาพ ทนต่อสภาพแวดล้อมและอุณหภูมิได้ดีกว่าสารสกัดที่ไม่ได้ห่อหุ้มในไมโครแคปซูล น้ำมันตับปลาซึ่งโครงสร้างทางเคมีประกอบด้วยสายไฮโดรคาร์บอนที่ยาวและมีพันธะคู่ ทำให้ถูกออกซิไดซ์ได้ง่ายบริเวณพันธะคู่ และการห่อหุ้มจะทำให้เพิ่มประสิทธิภาพในการนำไปใช้ลดไขมันในเลือดได้ดีกว่า และการเก็บรักษาคงทนและนานกว่าน้ำมันตับปลาที่ไม่ได้ทำการห่อหุ้ม


 

ไมโครแคปซูลกับการปลูกถ่ายเซลล์ (cell transplantation)

เทคนิคที่อาศัยไมโครแคปซูลในการปลูกถ่ายเซลล์นั้นเรียกว่า cell microencapsulation เพื่อป้องกันมิให้แอนติบอดีในร่างกายทำลายเซลล์ก่อนถึงยังเป้าหมาย17, 29 (รูปที่ 7) ช่วยลดปัญหาจากการใช้ยากดภูมิคุ้มกัน (immunosuppressive drug) เป็นเวลานาน ซึ่งอาจเกิดผลข้างเคียงต่อผู้ป่วยได้ เช่น เสี่ยงต่อการติดเชื้อ โอกาสในการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง และแผลในกระเพาะอาหาร เป็นต้น 

 

รูปที่ 7 ผนังห่อหุ้มที่มีคุณสมบัติเลือกผ่านของสารในการปกป้องเซลล์-30

 

          สำหรับผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 มีการทำลายเบต้าเซลล์ในตับอ่อน ทำให้ไม่สามารถสร้างอินซูลินได้ หรือสร้างไม่เพียงพอ การปลูกถ่ายเซลล์ตับอ่อนมักมีปัญหาความเข้ากันได้ระหว่างผู้ให้และผู้รับ (allograft) อย่างไรก็ตามมีการศึกษาอย่างต่อเนื่องถึงการใช้เทคนิคไมโครเอนแคปซูเลชันของเซลล์ตับอ่อนปลูกถ่ายในสัตว์ทดลอง  และมีรายงานถึงความสำเร็จครั้งแรกในมนุษย์ ในวารสาร Diabetes Care โดย Calafiore และคณะ ปี ค.ศ. 200616 ที่ทำไมโครแคปซูลเซลล์ตับอ่อนด้วยวิธี extrusion โดยใช้โซเดียม อัลจิเนต (sodium alginate) เป็นสารห่อหุ้ม นำมาปลูกถ่ายให้ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 จำนวน 2 ราย เมื่อติดตามด้วยการตรวจ oral glucose tolerance test และพบว่ามีการตอบสนองของ C-peptide ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของฮอร์โมนอินซูลิน งานนี้จึงเป็นก้าวแรกที่ท้าทายวงการแพทย์

 

สรุป

          ไมโครเอนแคปซูเลชันเป็นกระบวนการนำสารสำคัญที่เรียกว่าสารแกนกลางมาห่อหุ้มด้วยสารห่อหุ้ม ไมโครแคปซูลมีประโยชน์หลากหลายในด้านการแพทย์ เช่น เพิ่มประสิทธิภาพการขนส่งสารจำพวกยาหรือสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพหรือเซลล์ปลูกถ่าย ควบคุมการปลดปล่อยสารดังกล่าวในเวลาที่เหมาะสม ป้องกันการสลายตัวของสาร เป็นต้น ปัจจุบันมีการพัฒนาเทคนิควิธีการใหม่ๆ ในการห่อหุ้มสารแกนกลาง และเลือกสารห่อหุ้มที่มีคุณสมบัติเฉพาะ เพื่อใช้ในการปลดปล่อยสารแกนกลางให้ออกฤทธิ์ และทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นในการรักษาและป้องกันโรค

เอกสารอ้างอิง

1.       Agnihotri N, Mishra R, Goda C, Arora M. Microencapsulation – A Novel Approach in Drug

Delivery: A Review. Indo-Global J Pharm Sci 2012 ;2:1-20.

2.       Schrooyen PMM, Meer R, Kruif CG. Microencapsulation: its application in nutrition. Proc Nutr Soc 2001 ;60:475-9.

3.       Nesterenko A, Alric I, Silvestre F, Durrieu V. Vegetable proteins in microencapsulation: A review of recent interventions and their effectiveness. Ind Crop Prod 2013 ;42:469-79.

4.       Umer HN, Nigam H, Tamboli AM. Microencapsulation: Process, Techniques and Applications. Int J Res Pharm Biomed Sci 2011 ;2:474-81.

5.       Gharsallaoui A, Roudaut G, Chambin O, Voilley A, Saurel R. Applications of spray-drying in microencapsulation of food ingredients: An overview. Food Res Int 2007 ;40:1107-21.

6.       Shahidi F, Han XQ. Encapsulation of food ingredients. Crit Rev Food Sci 1993 ;33:501-47.

7.       Vittrop P. Microencapsulation of food ingredients. 1st ed. England: Leatherhead Publishing; 2001.

8.       Lowell S, Green BK, inventor; NCR corporation, assignee. Manifold record material.

United States patent 2730456A. 1956 Jan 10.

9.       Barrow CJ, Nolan C, Holub BJ. Bioequivalence of encapsulated and microencapsulated fish-oil supplementation. J Funct Foods 2009 ;1:38-43.

10.     Ayala-Zavala JF, Soto-Valdez H, González-León A, Álvarez-Parrilla E, Martín-Belloso O, González-Aguilar G. Microencapsulation of cinnamon leaf (Cinnamomum zeylanicum) and garlic (Allium sativum) oils in β-cyclodextrin. J Incl Phenom Macro 2008 ;60:359-68.

11.     Bakowska-Barczak AM, Kolodziejczyk PP. Black currant polyphenols: Their storage stability and microencapsulation. Ind Crop Prod 2011 ;34:1301-9.

12.     Heinzelmann K, Franke K. Using freezing and drying techniques of emulsions for the microencapsulation of fish oil to improve oxidation stability. Colloids Surface B 1999 ;12:223-9.

13.     Singh MN, Hemant KS, Ram M, Shivakumar HG. Microencapsulation: A promising technique for controlled drug delivery. Res Pharm Sci 2010 ;5:65-77.

14.     Bisht S, Feldmann G, Soni S, Ravi R, Karikar C, Maitra A, et al. Polymeric nanoparticle-encapsulated curcumin ("nanocurcumin"): a novel strategy for human cancer therapy. J Nanobiotech 2007 ;5:3.

15.     Pongchaiyakul C. Diabetes Mellitus. Srinagarind Med J 1999; 14: 50-61.

16      Calafiore R, Basta G, Luca G, Lemmi A, Montanucci MP, Calabrese G, et al. Microencapsulated pancreatic islet allografts into nonimmunosuppressed patients with type 1 diabetes: first two cases. Diabetes Care 2006 ;29:137-8.

17.     Lanza RP, Ecker DM, Kuhtreiber WM, Marsh JP, Ringeling J, Chick WL. Transplantation of islets using microencapsulation: studies in diabetic rodents and dogs. J Mol Med 1999 ;77:206-10.

18.     Li Y, Chen M, Xuan H, Hu F. Effects of encapsulated propolis on blood glycemic control, lipid metabolism, and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus rats. Evid Based Complement Alternat Med 2012 ;2012:981-96.

19.     Kukongviriyapan V, Buranrat B. New strategy of cancer targeting chemotherapy. Srinagarind Med J 2009; 24: 78-90.

20.     Wang Y, Li P, Peng Z, She FH, Xue L. Microencapsulation of nanoparticles with enhanced drug loading for pH-sensitive oral drug delivery for the treatment of colon cancer. J Appl Polym Sci 2012 ;129:714-20.

21.     Wongekalak L, Sakulsom P, Jirasripongpun K, Hongsprabhas P. Potential use of antioxidative mungbean protein hydrolysate as an anticancer asiatic acid carrier. Food Res Int 2011 ;44:812-7.

22.     Issa AY, Volate SR, Wargovich MJ. The role of phytochemicals in inhibition of cancer and inflammation: New directions and perspectives. J Food Compos Anal 2006 ;19:405-19.

23.     Hahnvajanawong C, Seubwai W, Boonmars T, Vaeteewoottacharn K. Natural products for prevention and treatment of cholangiocarcinoma. Srinagarind Med J 2012; 27:371-80.

24.     Suphim B, Buranrat B, Prawan A, Kukongviriyapan V. Sensitivity of Cholangiocarcinoma cells to chemotherapeutic agents and curcumin. Srinagarind Med J 2008; 23:284-89.

25.     Narayanan NK, Nargi D, Randolph C, Narayanan BA. Liposome encapsulation of curcumin and resveratrol in combination reduces prostate cancer incidence in PTEN knockout mice. Int J Cancer 2009 ;125:1-8.

26.     Álvarez AL, Espinar FO, Méndez JB. The application of microencapsulation techniques in the treatment of endodontic and periodontal diseases. Pharmaceutics 2011 ;3:538-71.

27.     Pastor M, Esquisabel A, Talavera A, Ano G, Fernandez S, Cedre B, et al. An approach to a cold chain free oral cholera vaccine: in vitro and in vivo characterization of Vibrio cholerae gastro-resistant microparticles. Int J Pharm 2013 ;448:247-58.

28.     Romo-Hualde A, Yetano-Cunchillos AI, González-Ferrero C, Sáiz-Abajo MJ, González-Navarro CJ. Supercritical fluid extraction and microencapsulation of bioactive compounds from red pepper (Capsicum annum L.) by-products. Food Chem 2012 ;133:1045–9.

29.     Wilson JL, McDevitt TC. Stem cell microencapsulation for phenotypic control, bioprocessing, and transplantation. Biotechnol Bioeng 2013 ;110:667-82.

30.     Kailasapathy K. Microencapsulation of probiotic bacteria: technology and potential applications. Curr Iss Intest Microbiol 2002 ;3:39-48.


 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs (Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ )
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0