Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Cancer Preventive Effect of Isothiocyanate Compounds from Vegetables

ฤทธิ์ป้องกันมะเร็งของสารกลุ่ม Isothiocyanates จากพืชผัก

Ornanong Tusskorn (อรอนงค์ ทัศคร) 1, Veerapol Kukongviriyapan (วีรพล คู่คงวิริยพันธุ์) 2




บทคัดย่อ

สารในพืชผักจำนวนมากโดยเฉพาะอย่างยิ่งตระกูลกะหล่ำปลี (Cruciferous) สารกลุ่ม isothiocyanates มีฤทธิ์กว้างขวางในการป้องกันเซลล์บาดเจ็บและป้องกันมะเร็ง  การศึกษาทางระบาดวิทยาพบความสัมพันธ์ของการลดความเสี่ยงต่อมะเร็งหลายชนิดกับปริมาณการบริโภคผักต่างๆ  สาร glucosinolates ในผักตระกูลกะหล่ำจะถูกเปลี่ยนแปลงก่อนจึงได้สาร isothiocyanates ที่สำคัญได้แก่ phenethylisothiocyanate (PEITC)  PEITC ถูกดูดซึมเข้าร่างกายในมนุษย์ได้ดีและถูกเปลี่ยนแปลงโดย conjugation กับ glutathione และขับออกจากร่างกายอย่างรวดเร็วภายใน 24 ชั่วโมงโดยมีระดับสารรวมสูงสุดในพลาสมาช่วงไมโครโมลาร์  PEITC มีฤทธิ์ทำลายเซลล์มะเร็งหลายชนิดรวมทั้งมะเร็งท่อน้ำดีโดยมีฤทธิ์เกี่ยวข้องกับการก่อบาดเจ็บต่อ mitochondria การเคลื่อนย้ายของโปรตีนตระกูล Bcl2  ต่างๆ  อาจมีวิถีกระตุ้นผ่าน mitogen-activated protein kinases (MAPKs) นอกจากนั้นยังมีฤทธิ์ยับยั้งวัฎจักรของการแบ่งเซลล์โดยยับยั้ง cyclin ต่างๆ  PEITC ชักนำให้เกิดภาวะเครียดออกซิเดชันที่พบว่าเกี่ยวข้องกับการเสริมการก่อบาดเจ็บของ mitochondria และนำไปสู่การตายของเซลล์มะเร็ง  สารจากพืชผักกลุ่มกะหล่ำรวมทั้ง PEITC จึงมีศักยภาพสูงในการป้องกันมะเร็ง

Compounds from various vegetables, particularly Cruciferous family including isothiocyanates show a wide variety of cytoprotection and cancer chemoprevention.  Epidemiological studies have demonstrated an association of reduced cancer risk and amount of consumption of vegetables.  Glucosinolates from cruciferous vegetables have to be hydrolyzed to release isothiocyanates, importantly, phenethylisothiocyanate (PEITC).  PEITC is well absorbed and metabolized by glutathione conjugation and excreted rapidly within 24 h with peak plasma concentration in man on the range of micromolar. PEITC kills various cancer cells including cancer of the bile duct with mechanisms by damaging mitochondria probably involving with translocation of Bcl2 family proteins to mitochondrial membrane and by activation of mitogen-activated protein kinase (MAPKs) pathways.  The action may also be involved with an arrest of the cell cycle by inhibition of cyclin proteins.  PEITC induces oxidative stress and this may potentiate the mitochondria dysfunction leading to apoptotic cell killing.  Natural compounds from cruciferous family including PEITC possess a high potential of cancer prevention.

Keywords: Cruciferous, isothiocyanates, phethyl-isothiocyanate, cancer prevention, mitochondria

 

บทนำ

            ปัจจุบันนี้พืชผักหลายชนิดกำลังได้รับความสนใจในการนำมาศึกษาเพื่อทำเป็นยารักษาโรคต่างๆรวมทั้งโรคมะเร็ง ซึ่งพบว่ามีอุบัติการณ์การเกิดโรคเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆและเป็นปัญหาสำคัญในแง่ของการรักษา มีการรายงานยืนยันถึงการค้นคว้าและค้นพบสารธรรมชาติต่างๆมากมายที่สามารถออกฤทธิ์ป้องกันและฆ่าเซลล์มะเร็งหลายชนิด โดยพบว่าสารในพืชผักตระกูลกะหล่ำปลี (Cruciferous vegetables) มีคุณสมบัติสามารถออกฤทธิ์ได้กว้างและมีศักยภาพในการป้องกันหรือลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคมะเร็ง นอกจากนั้นยังสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งหลายๆชนิดได้ สารดังกล่าวจัดอยู่ในกลุ่มสารชื่อว่า isothiocyanates (ITCs) พบได้มากในผักที่เป็นที่นิยมในการบริโภค ดังนั้น ITCs จึงเป็นกลุ่มสารที่หาบริโภคได้ง่าย  สารกลุ่มนี้มีหลายตัวด้วยกัน เช่น Sulforaphane, Benzyl isothiocyanate และ  Phenethyl isothiocyanate (PEITC) เป็นต้น โดยเฉพาะ PEITC ได้มีการนำมาศึกษาอย่างแพร่หลายทั้งในหนูทดลองและเซลล์มะเร็ง รวมไปถึงการศึกษาในมนุษย์ดังนั้นในบทความนี้จะกล่าวถึงคุณสมบัติและกลไกในการออกฤทธิ์ด้านต่างๆต่อการยับยั้งและฆ่าเซลล์มะเร็งของสารในกลุ่ม isothiocyanate ที่สำคัญคือ Phenethyl isothiocyanate (PEITC) ซึ่งกำลังเป็นที่น่าสนใจอย่างมากในการศึกษาเพื่อนำมาพัฒนาเป็นยารักษาโรคมะเร็งต่อไปในอนาคต

เคมีป้องกันมะเร็งของ isothiocyanates

            สาร ITCs มีฤทธิ์ต้านการเกิดมะเร็งจากรายงานในหนูทดลองพบว่าสามารถยับยั้งการเกิดมะเร็งหรือลดการเจริญของมะเร็งในบริเวณเนื้อเยื่อหลายๆชนิด เช่น ปอดของหนู หลอดอาหาร mammary gland  ตับ ลำไส้เล็ก ลำไส้ใหญ่ ตับอ่อน กระเพาะปัสสาวะ 1-7 เป็นต้น  ในการศึกษาฤทธิ์ของ PEITC พบว่าสามารถยับยั้งการเกิดมะเร็งปอดใน A/J mice และลดการสร้าง O6-methylguanine (DNA-adduct formation)ในเซลล์ปอดจากการชักนำด้วย 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)) โดย NNK เป็นสารที่พบในใบยาสูบและก่อให้เกิดมะเร็งปอดในคนที่สูบบุหรี่  ในหนูที่ได้รับ PEITC ความเข้มข้น 5 หรือ 25 µmol ต่อวัน เป็นเวลา 96 ชั่วโมง พบว่าสามารถยับยั้ง lung tumor multiplicity ประมาณ 70% หรือ 97%  จากการถูกชักนำด้วย NNK ความเข้มข้น 10 µmol  และสามารถลดการเกิด tumor ได้มากถึง 70% ในหนู mice8-11  นอกจากนั้นยังพบว่า PEITC ยับยั้งการชักนำของ N-nitrosomethylbenzylamine (NMBA) ที่ก่อมะเร็งหลอดอาหารและเกิด DNA methylation ในหนู 8  โดย PEITC ที่ความเข้มข้น 0.75, 1.5 และ 3 µmol/kg สามารถยับยั้ง esophageal tumor multiplicity ได้ 39%, 70% และ 100% และสามารถลดการเกิดมะเร็งหลอดอาหารได้ 0, 40%, และ 100%  PEITC มีกลไกยับยั้งการจับกันระหว่าง NMBA metabolites และ DNA ตามความเข้มข้นและยังยับยั้งการเกิด DNA methylation ที่ N7 (20%-89%) และ O6 (55%-93%) บนตำแหน่งของเบส guanine มากไปกว่านั้นยังยับยั้งการเมแทบอลิซึมของ NBMA ในเนื้อเยื่อหลอดอาหาร โดยเพิ่มระดับของ NMBA ในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลง 12

          นอกจากการศึกษาในสัตว์ทดลองแล้ว ยังมีการศึกษาทางคลินิกถึงผลของการบริโภคผัก Cruciferous ในมนุษย์ในการป้องกันและลดความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งหลายชนิด เช่น การศึกษาในอาสาสมัครผู้ที่สูบบุหรี่ 11 คน ซึ่งบริโภค cruciferous vegetables13 โดยการเก็บตัวอย่างปัสสาวะก่อนและหลังการบริโภคผัก วอเตอร์เครส (watercress) ที่มี ITCs ปริมาณสูงในปริมาณ 56.8 กรัมในแต่ละมื้อเป็นเวลา 3 วัน ปัสสาวะทั้งหมดจะถูกนำไปตรวจวิเคราะห์ metabolites ของ NNK ได้แก่ 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) และNNAL-β-OD-glucosiduronic acid (NNAL-gluc) และตรวจหา PEITC จาก metabolite ของมัน คือ N-acetyl-S-(N phenethylthiocarbamoyl)-L-cysteine (PEITC-NAC) การศึกษาพบว่า PEITC ยับยั้งกระบวนการ oxidative metabolism ของ NNK สอดคล้องกับระดับของ inactive metabolites NNAL และ NNAL-gluc ที่เพิ่มขึ้น และสัมพันธ์กับระดับ PEITC ที่ได้รับ  การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า PEITC ยับยั้งกระบวนการ  oxidative metabolism ของ NNK ในมนุษย์เช่นเดียวกับในหนูทดลองที่สามารถป้องกันมะเร็งปอด14  การศึกษาแบบ prospective ของ สตรีชาวเนเธอแลนด์ 15 ชาวสหรัฐอเมริกา16 และชายชาวฟินด์แลนด์17 พบว่ากลุ่มคนที่บริโภค cruciferous vegetables ในปริมาณมาก (มากกว่า 3 ครั้งต่อสัปดาห์ขึ้นไป) สามารถลดความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งปอดอย่างมีนัยสำคัญ  การบริโภคบร็อคโคลี 250 กรัมต่อวัน และ Brussels sprouts 250 กรัมต่อวัน สามารถเพิ่มการขับออกของสารก่อมะเร็งที่พบในเนื้อที่สุกเกรียม คือ 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)18  Walters และคณะได้แสดงให้เห็นว่าการบริโภค cruciferous vegetables ในปริมาณสูงช่วยลดปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด colorectal cancer โดยไปส่งเสริมการขับออกของ PhIP และสารก่อมะเร็ง heterocyclic amine ในอาหาร  การศึกษาแบบ prospective ใน ชาวเนเธอร์แลนด์ทั้งเพศชายและหญิงที่บริโภค cruciferous vegetables ในปริมาณ 58 กรัมต่อวัน มีการลดลงของการเกิด colon cancer มากกว่าในกลุ่มที่บริโภคน้อยเพียง 11 กรัมต่อวัน19 สำหรับการศึกษาแบบ case-control ในสหรัฐอเมริกา สวีเดน และ จีน พบว่ากลุ่มที่บริโภคผักตรวจพบการเป็นมะเร็งเต้านมได้น้อยกว่ากลุ่มควบคุม 20 เช่นเดียวกันก็สามารถลดปัจจัยเสี่ยงต่อการเป็น prostate cancer ในเพศชายได้ด้วย21 จะเห็นได้ว่าการบริโภคพืชผักในกลุ่ม cruciferous นั้นมีคุณประโยชน์ในการต้านมะเร็งหลายๆชนิด โดยเฉพาะในแง่ของการลดปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง แต่การศึกษาที่จะนำมาใช้เป็นยารักษานั้นยังคงต้องมีการศึกษาต่อไป

 

การปลดปล่อยและเมแทบอลิซึมของ isothiocyanates

           พืชผักกลุ่ม Cruciferous จัดอยู่ในตระกูล Cruciferae ลำดับ Capparales สกุล Brassicas ยกตัวอย่างพืชผักในกลุ่มนี้ได้แก่ ได้แก่ บร็อคโคลี กะหล่ำปลี กะหล่ำดอก กะหล่ำดาว กะหล่ำปม คะน้า กวางตุ้งจีน หัวไชเท้า มัสตาร์ดสีดำหรือน้ำตาล และ เทอร์นิพ (turnips) เป็นต้น องค์ประกอบที่อาจเกี่ยวข้องกับฤทธิ์เคมีป้องกันมะเร็ง ได้แก่ สาร glucosinolates (β-thioglucoside-N-hydroxysulfates) ที่พบในปริมาณสูง22  ปริมาณของ glucosinolate ในพืชนั้นขึ้นอยู่กับ species สภาพภูมิอากาศ และปัจจัยต่างๆด้านการเพาะปลูก  โดยปกติแล้วจะพบ glucosinolate ในไซโตพลาสซึมของเนื้อเยื่อพืช  แต่เมื่อใดก็ตามที่เนื้อเยื่อพืชถูกทำให้รั่วหรือสูญเสียสภาพจากการเคี้ยว การประกอบอาหารหรือความร้อน เอนไซม์ myrosinase ที่อยู่ในส่วนผนังเซลล์พืชส่วนนอก จะเข้าทำปฏิกิริยากับ glucosinolate ที่ถูกปลดปล่อยออกมาได้สาร hydrolysis เป็นสารในกลุ่ม isothiocyanates เช่น phenethyl isothiocyanate, sulforaphane และ indole 3-carbinol การบริโภคผักในคนส่วนใหญ่แล้วจะผ่านกระบวนการประกอบอาหารดังนั้น เอนไซม์ myrosinase จะไม่สามารถทำงานได้ในสภาวะที่มีความร้อนสูง  นอกจากนี้การพบการสะสมของ isothiocyanates หลังจากการย่อยอาหารแล้ว อาจมาจากการทำงานของ microflora ในลำไส้ 23 มีการรายงานหลังจากได้รับ isothiocyanate พบว่ามีการสะสมมากภายในเซลล์อย่างรวดเร็ว จากนั้นจะถูก conjugate กับสารในกลุ่ม thiol เช่น reduced glutathione (GSH) โดยมีเอนไซม์ glutathione S-transferases (GSTs) เป็นตัวเร่งปฎิกิริยา ได้สาร dithiocarbamates จากนั้นจะถูก mtabolized ต่อไปเรื่อยๆ ได้เป็นสารประกอบ cysteinyl-glycine, cysteine และ N-acethylcysteine (NAC) จนสุดท้ายได้เป็น mercapturic acid อนุพันธ์ mercapturic acid ของ isothiocyanates เป็นสารเมตาบอไลท์หลักที่พบว่าขับออกทางปัสสาวะหลังจากการย่อย glucocinolates24 ดังภาพที่ 1 แสดงการเปลี่ยนแปลง glucosinolates ไปเป็น isothiocyanates และผลที่ได้จากกระบวนการ biotransformation ในร่างกาย

รูปที่ 1  การปลดปล่อยและเมแทบอลิซึมของ isothiocyanate   Glucosinolate ในพืชจะถูกเปลี่ยนไปเป็น isothiocyanates ด้วยเอนไซม์ myrosinase ในพืชหรือ intestinal microflora Isothiocyanates จะถูก conjugate กับ glutathione โดย glutathione S-transferase (GST) แล้วถูกเปลี่ยนแปลงต่อด้วยเอนไซม์ gamma-glutamyltranspeptidase (GTP), cysteinylglycinase (CGase) และ N-acetyltransferase (NAT)  ได้เป็นอนุพันธุ์ของ mercapturic acid  ซึ่งสามารถขับออกนอกร่างกาย 25

 

เภสัชจลนศาสตร์ของ Phenethyl isothiocyanate

            สารเคมีในกลุ่ม ITC ที่มีการศึกษามากคือ PEITC (รูปที่ 2) หลังจากหนูทดลองกิน PEITC 10 และ 100 µmol/kg พบความเข้มข้นของ PEITC ในพลาสมา 9.2-42.1 µM และ free fraction ของ PEITC ในซีรัมของหนู มีค่าเท่ากับ 0.019 มีค่า half life เท่ากับ 1.92 ชั่วโมง ค่า clearance (Cl) ที่ความเข้มข้นต่ำของ PEITC (2 µmol/kg) มีค่าเท่ากับ 0.70 ± 0.17 L h-1 kg-1 และมีค่า volume of distribution (Vss) เท่ากับ1.94 ± 0.42 L/kg นอกจากนั้นค่า oral bioavailability ของ PEITC มีค่าเท่ากับ 115 และ 93% หลังได้รับ PEITC 10 และ 100 µmol/kg ตามลำดับ26  ในมนุษย์หลังบริโภคบร็อคโคลีหรือ watercress 100 กรัม น้ำหนักสด จะได้รับ PEITC 50-200 µmol หลังจากนั้น PEITC จะถูกเมตาบอไลต์ได้ PEITC-NAC และ cyclic mercaptopyruvate conjugate ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์หลักที่พบในปัสสาวะประมาณ 25% และ 10% ของ PEITC ที่ได้รับ  ในอีกรายงานหลังบริโภค watercress 30-57 กรัม พบว่าการขับออกสาร PEITC-NAC อย่างสมบูรณ์เกิดขึ้นภายใน 24 ชั่วโมง โดยค่า cumulative excretion ของ PEITC-NAC จะมีประมาณ 32-67%24  เมื่ออาสาสมัครได้รับ PEITC ขนาด 40 มิลลิกรัม ระดับพลาสมา PEITC และ metabolites พบสูงสุดราว 1 µM สูงสุดที่เวลา 3-5 ชั่วโมง27. การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ในร่างกายแสดงให้เห็นว่า PEITC ที่ได้รับใน in vivo นั้นมีความเข้มข้นในระดับ micromolar ในสัตว์ทดลองและ cell culture models เมื่อมีการใช้ PEITC ที่ระดับความเข้มข้นเพียง micromolar ก็สามารถที่จะมีฤทธิ์ป้องกันหรือทำลายเซลล์มะเร็งได้ด้วยกลไกที่แตกต่างกันไปทั้งใน in vivo และ in vitro

 

รูปที่ 2  โครงสร้างทางเคมีของ phenethyl isothiocyanate (PEITC)

 

 

กลไกการออกฤทธิ์ต้านมะเร็งของ PEITC

            Mitochondrial dysfunction and Mitochondrial death pathway

          มีการรายงานฤทธิ์ของสารในกลุ่ม isothiocyanates มีผลต่อการทำงานของไมโตคอนเดรีย สามารถชักนำ apoptosis  โดยมีผลต่อการชักนำให้สูญเสีย mitochondrial transmenbrane potential (Δψm)  ทั้งนี้ผลการตอบสนองจะแตกต่างกันไปขึ้นกับชนิดของเซลล์มะเร็ง เช่น ใน  human myeloid leukemia HL60 cell line ค่า Δψm ลดลงหลังจากได้รับสารเป็นเวลา 6 ชั่วโมง แต่พบการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยใน multidrug-resistant HL60/ADR (MRP-1-positive) cells และไม่พบการเปลี่ยนแปลงใน multidrug-resistant HL60/VCR (Pgp-1-positive) cells 28  ฤทธิ์ของ PEITC ใน drug-resistant primary leukemia cells พบว่าชักนำการขับออกของ GSH ในไมโตคอนเดรียอย่างรวดเร็ว เพิ่มระดับ ROS และ  nitric oxide มากขึ้น เกิดยับยั้ง mitochondrial electron transport complex I และยับยั้ง mitochondrial respiration  แต่การยับยั้ง mitochondrial respiration เพียงอย่างเดียวด้วย rotenone มีความเป็นพิษต่อ leukemia cells เพียงปานกลางเท่านั้น  ดังนั้นการยับยั้ง mitochondrial respiration ร่วมกับการสร้าง ROS ของ PEITC น่าจะเป็นกลไกการเสริมความเป็นพิษต่อ leukemia และ lymphoma cells29

          PEITC ยังมีฤทธิ์ต่อการชักนำการทำงานของเอนไซม์และโปรตีนที่เกี่ยวข้องต่อการตายแบบ apoptosis โดยทำงานผ่าน mitochondrial death pathway  ใน HepG2 hepatoma cells และ mitochondria จากตับหนู30  พบว่า PEITC ชักนำการ translocation ของ Bax ไปยังไมโตคอนเดรีย ร่วมกับการสูญเสีย Δψm เกิด mitochondrial permeability transition pore (MPT) ยับยั้งการทำงานของ respiratory chain enzyme และกระตุ้นการปลดปล่อย cytochrome c ออกจากไมโตคอนเดรีย นำไปสู่การกระตุ้น caspase  การศึกษาใน mitochondria จากตับหนูพบว่า การยับยั้ง MPT ด้วย cyclosporine A, trifluoperazine และ bongkrekic acid ไม่สามารถยับยั้งฤทธิ์ apoptosis ของ PEITC ต่อ HepG2 cells  แสดงให้เห็นว่า การยับยั้ง MPT เป็นเหตุการณ์ที่เกิดตามมาหลังจากเกิด Bax pore และไมโตคอนเดรียน่าจะเป็น organelle สำคัญ ที่ PEITC ชักนำให้เกิด apoptosis ใน HepG2    ส่วนการศึกษาใน human breast cancer MCF-7 cells นั้น PEITC ลดระดับการแสดงออกของ Bcl-2 และเพิ่มระดับของ Bax ซึ่งส่งผลให้มีการปลดปล่อย cytochrome c จากไมโตคอนเดรีย นอกจากนั้นยังยับยั้ง XIAP และกระตุ้น Smac translocation ส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ 31 ใน Human Oral Squamous Carcinoma HSC-3 Cells32 พบว่าPEITC ส่งเสริมการตายแบบ apoptosis ด้วยการกระตุ้นการแสดงออกของ Bax และ Bid ยับยั้งการแสดงออกของ Bcl-2 ส่งผลให้ ลด Δψm จากนั้นจึงมีการหลั่ง cytochrome c, AIF และ  Endo G  การศึกษาในเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีของผู้เขียน พบว่า PEITC ทำลายเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีทั้งแบบอาศัยและแบบไม่อาศัยวิถีเอนไซม์ caspase โดย PEITC สามารถชักนำ mitochondrial depolarization เพิ่มการแสดงออกของ Bax ลด Bcl-xl เพิ่มการปลดปล่อย cytochrome c และ AIF สุดท้ายนำไปสู่การกระตุ้น caspase-3 และ 9 ใน KKU-100 cell แต่ไม่พบการกระตุ้น caspase ใน M214 cell

MAPK pathway

            ในหลายๆงานวิจัยได้แสดงให้เห็นว่า mitogen-activated protein kinases (MAPK)  มีความเกี่ยวข้องต่อการชักนำการตายแบบ apoptosis ของ PEITC โดย PEITC สามารถกระตุ้นการทำงานของ JNK (c-Jun N-terminal kinase) ERK1/2 (Extracellular signal-regulated protein kinase) หรือ p38 kinase ซึ่งเป็นสมาชิกในกลุ่ม MAPKs กลไกในการทำงานของโปรตีนแต่ละตัวจะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์มะเร็ง ยกตัวอย่างเช่น หลังจาก HT-29 colon adenocarcinoma cells ได้รับ PEITC  พบว่า JNK ERK1/2 และ p38 ถูกกระตุ้นในระยะเวลาสั้นๆ และ เมื่อใช้ SP600125 (JNK inhibitor) แต่ไม่ใช่ ERK และ p38 inhibitor สามารถยับยั้งการชักนำการตายแบบ apoptosis ได้ แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นการทำงานของ JNK มีความสำคัญต่อการชักนำการตายใน colon adenocarcinoma cells33 แต่การศึกษาใน human leukemia cells พบว่า inhibitor ของโปรตีนทั้งสามชนิด ไม่สามารถยับยั้งการชักนำการตายแบบ apoptosis ได้ 34  อีกรายงานหนึ่ง ใน ovarian cancer OVCAR-3 cells PEITC กลับยับยั้งการทำงานของ Akt และ ERK1/2 แต่ขณะเดียวกันก็กระตุ้นการทำงานของ proapoptotic p38 และ JNK1/2  เมื่อให้specific inhibitor ของ p38 และ JNK1/2 พบว่าสามารถยับยั้ง cytotoxic effect ของ PEITC ได้ การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า PEITC ยับยั้ง Akt และ ERK1/2 ซึ่งเป็น survival signaling ขณะที่กระตุ้น proapoptotic p38 และ JNK1/2 signaling35  ในทางตรงข้ามกัน การกระตุ้นเฉพาะ ERK1/2 และ p38 สามารถชักนำ apoptosis ใน PC-3 human prostate cancer cells มากกว่านั้นมีเพียง ERK inhibitor เท่านั้นที่สามารถยับยั้ง PEITC ในการชักนำการตายของเซลล์แต่ p38 inhibitor ไม่สามารถยับยั้งได้ 36 จากการศึกษาที่กล่าวมาแสดงให้เห็นว่า PEITC กระตุ้น MAPKs นั้นเป็นกลไกในการชักนำ apoptosis แต่จะกระตุ้นไปทางด้านใดก็ขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์

Induction of cell cycle arrest

          เมื่อสาย DNA ถูกทำลายหรือถูกทำให้เกิดความเสียหาย วัฏรจักรเซลล์ (cell cycle) จะหยุดการทำงาน และจะกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ที่เรียกว่า cell cycle checkpoint ในระยะต่างๆเช่น G1/S หรือ G2/M phase เพื่อซ่อมแซมสาย DNAที่เสียหายให้ถูกต้อง  แต่อย่างไรก็ตามถ้า DNA มีความเสียหายมากเกินไป กระบวนการตายแบบ apoptosis จะถูกกระตุ้นให้ทำงานในระหว่างการยับยั้ง cell cycle  ทั้งกระบวนการ apoptosis และ cell cycle arrest  นั้นมีความสำคัญและมักจะเกิดควบคู่กันไป จัดเป็นกลไกในการป้องกันร่างกายอย่างหนึ่งที่มักจะพบได้บ่อยในเซลล์ที่ได้รับความเสียหาย จึงเป็นอีกกลยุทธ์ หนึ่งในการป้องกันการเกิดเซลล์มะเร็ง  มีรายงานการชักนำ cell cycle arrest  ครั้งแรกโดย Hasegawa และคณะในปี 1993 37 พบว่าหลังจาก HeLa เซลล์ ได้รับPEITC และ สารอื่นๆในกลุ่ม ITCs เป็นเวลา 16 ชั่วโมง สามารถชักนำให้เกิดการสะสมของเซลล์ในระยะ G2/M phase เป็นผลให้เกิดการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ได้ 41-79% เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์กลุ่มควบคุม เช่นเดียวกันใน PC-3 cells ซึ่งเป็น prostate cancer cells  PEITC สามารถชักนำให้เกิด G2/M phase cell cycle arrest และ apoptosis โดยไปมีผลลดระดับของ  cyclin-dependent kinase1 (Cdk1) และ cell division cycle 25C (Cdc25C) มากกว่า 80 % หลังจากเซลล์ได้รับ PEITC เป็นเวลา 24 ชั่วโมง ส่งผลให้เกิดการสะสมของ Tyr15 phosphorylated (inactive) Cdk1 ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมขั้นตอนการแบ่งเซลล์ 38 นอกจากนั้นยังพบ G1 cell cycle arrest ใน HT-29 colon cancer cells ซึ่งมีความสัมพันธ์ต่อการลดการแสดงออกของ cyclins A, D, E และ pRb protein โดยผ่านทางการควบคุมของ p38 pathway39

Oxidative stress

          Reactive oxygen species (ROS) สามารถกระตุ้นการเจริญเติบโตและในขณะเดียวกันชักนำสารพันธุกรรมให้ไม่เสถียร (genetic instability) ในเซลล์มะเร็งได้  การเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็ง (Oncogenic transformation) มักจะมีการเพิ่มขึ้นของ ROS โดยส่วนใหญ่จะพบว่าระดับ oxidant ในเซลล์มะเร็งจะมีมากกว่าในเซลล์ปกติ ซึ่งเป็นเหตุการณ์ที่พบได้บ่อยในเซลล์มะเร็งหลายๆชนิด ส่งผลให้เซลล์ไวและตอบสนองต่อสารก่อออกซิไดซ์ได้ง่ายมากขึ้น  ดังนั้นถ้าให้สารก่อROS เพิ่มขึ้นจากปกติจึงอาจเกินพิกัดที่เซลล์มะเร็งจะทนได้ โดยจะฆ่าเฉพาะเซลล์มะเร็งมากกว่าเซลล์ปกติ  มีการรายงานการศึกษา PEITC ใน transformed cells โดย PEITC มีผลต่อ antioxidant system ชักนำให้เกิดการขับออกของ GSH ไปยังนอกเซลล์เป็นผลให้มีการสะสมของ ROS ภายในเซลล์มะเร็งเพิ่มมากขึ้น การที่มีระดับ ROS มากเกินไปส่งผลให้มีการทำลายไมโตคอนเดรีย แล้วปลดปล่อย cytochrome c ออกมา นอกจากนั้นยังส่งผลให้โมเลกุลที่ว่องไวต่อระดับออกซิเดชัน (redox-sensitive) ไม่สามารถทำงานได้ เกิดการตายของเซลล์เป็นจำนวนมากในที่สุด40 Oxidative stress ที่เกิดจากการชักนำของ PEITC นั้นสามารถทำลายเซลล์มะเร็งที่ดื้อต่อยาเคมีบำบัดได้  มีรายงานว่า chronic lymphocytic leukemia (CLL) ซึ่งเป็นเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อต่อยา fluradabine นั้น เมื่อให้ PEITC จะมีการสร้าง ROS เพิ่มมากขึ้นภายในเซลล์เมื่อเทียบกับเซลล์ปกติ และ CLL เซลล์ไวต่อ PEITC มากกว่า lymphocytes ปกติ โดยที่ CLL เซลล์ที่ได้รับ PEITC นั้นมีระดับ GSH ลดลงและระดับของ ROS เพิ่มขึ้น อีกทั้งยังเกิด oxidation ของ mitochondrial cardiolipin ส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า PEITC มีผลต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ดื้อต่อยา fluradabine โดยผ่านทางกลไกของรีดอกซ์ redox-mediated mechanism ซึ่งเป็นพิษน้อยต่อ normal lymphocytes41

Inhibition of histone deacetylation

          สารในกลุ่ม Isothiocyanates มีคุณสมบัติเป็น histone deacethylase (HDAC) inhibitor โดยมีรายงานว่า PEITC ก็เป็นสารอีกตัวหนึ่งที่มีคุณสมบัติยับยั้ง HDAC activity ใน cell lysates จาก human colon cancer cells42 ยังมีการรายงานใน human prostate cancer cells ถึงบทบาทและกลไกในการยับยั้ง HDAC ต่อการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง โดยศึกษาใน androgen-dependent prostate cancer LNCaP cells พบว่า PEITC ยับยั้ง cell cycle สัมพันธ์กับ histone acetylation  โดย PEITC ส่งเสริม histone acetylation และชักนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่จำเพาะของ histone methylation สำหรับการเกิด chromatin remodeling  โดยเทคนิค Chromatin immunoprecipitation แสดงให้เห็นว่า p21 gene มีความสัมพันธ์ต่อ PEITC-induced hyperacetylated histones เป็นผลให้เกิด chromatin unfolding แล้วกระตุ้น transcription ของ p21 gene เช่นเดียวกัน PEITC ยังยับยั้งการแสดงออกของ c-Myc ซึ่งทำหน้าที่ในการยับยั้ง p21 อีกด้วย แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง HDAC น่าจะเป็นกลไกเริ่มแรกสำหรับการกระตุ้นการทำงานของ p21 และกลไกในการยับยั้งการเจริญเติบโตของ prostate cancer cells โดยการยับยั้งการทำงานของ  HDAC และ c-Myc43

          Modulation of NF-kB PEITC

          Nuclear factor kappa B (NF-kB) เป็นอีกโมเลกุลเป้าหมายหนึ่งที่สำคัญต่อ PEITC  การกระตุ้น NF-kB มีความสัมพันธ์ต่อกระบวนการอักเสบ การอยู่รอดและการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง ดังนั้นหาก PEITC สามารถยับยั้งการทำงานของ NF-kB ได้ก็จะเป็นกลไกสำคัญต่อ chemoprevention โดยปกติแล้ว NF-kB จะจับอยู่ในรูปของ inactive heterotrimer ประกอบด้วย p50, p65, และ IkBα subunits ใน cytosol เมื่อถูก phosphorylation ด้วย IkK   การ phosphorylation ของ IkK  จะส่งผลให้เกิดการย่อยทำลายของ IkB ทำให้หลุดออกจาก NF-kB แล้ว NF-kB (p50 และ p65 subunits) จะสามารถเคลื่อนเข้าสู่นิวเคลียสและไปจับยังตำแหน่ง promotor ที่เกี่ยวข้องต่อการแสดงออกของยีนที่ควบคุมกระบวนการอักเสบ การเจริญเติบโตของเซลล์ และ anti-apoptosis 44 PEITC สามารถยับยั้ง NF-kB transcriptional activity โดยยับยั้งการเคลื่อนที่สู่นิวเคลียสของ p65 ส่งผลให้ยับยั้งการแสดงออกของยีน VEGF, cyclin D1, และ Bcl-XL ใน human prostate cancer ผ่านทางการยับยั้งกระบวนการ phosphorylation ของ IkKa, IkKβ และ IkBa45  มีการรายงานใน HT-colon cancer cells ที่ถูก transfect ด้วย NF-kB หรือ AP-1 luciferase reporter gene ว่า PEITC สามารถยับยั้ง bacterial lipopolysaccharide (LPS)-induced NF-kB-luciferase activations และ กระบวนการ phosphorylation ของ IkBaได้ 46

                Induction of p53

tumor protein 53 หรือชื่อทางการคือ Cellular tumor antigen p53 เป็น transcription factor ที่ทำหน้าที่สำคัญในการควบคุม cell cycle และยังมีหน้าที่เป็น tumor suppressor ยับยั้งวัฎจักรการแบ่งเซลล์ เหนี่ยวนำการซ่อมแซมเซลล์หรือชักนำให้เซลล์ตาย ทำให้ p53 มีความสำคัญในการยับยั้งมะเร็งและป้องกันการผ่าเหล่า47  Huang และคณะ48 ได้ทำการศึกษาแสดงให้เห็นว่า PEITC ส่งเสริม apoptosis ใน mouse epidermal JB6 cells ที่มีคุณสมบัติ p53+/+ แต่ไม่มีผลต่อ เซลล์ที่มีคุณสมบัติ p53-/- แสดงว่า PEITC ชักนำ apoptosis ผ่าน p53  แต่มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่า PEITC ชักนำ apoptosis ได้ในเซลล์ที่ไม่มี p53 ก็ได้ เช่น HL-60 และ PC-3 cell line36,49  นอกจากนั้นยังมีการรายงานโดย  Xu และ Thornalley ว่า PEITC สามารถชักนำ apoptosis ได้ทั้งในเซลล์ที่มี p53+ และ p53- ใน leukemia cells50  นอกจากนี้ PEITC สามารถชักนำให้เกิด apoptosis ได้ในทุกชนิดเซลล์ prostate cancer ที่มีสถานะภาพ p53 ต่างๆกันได้

 รูปที่ 3 วิถีการต่อต้านและยับยั้งมะเร็งของสาร PEITC (ดัดแปลงจาก Wu 2009) 51

 

Clinical study

  ในปัจจุบันได้มีการศึกษาฤทธิ์ของ PEITC ในมนุษย์ โดยศึกษาผลของ PEITC ต่อการป้องกันมะเร็งปอดในชายและหญิงที่สูบบุหรี่อายุ 21-70 ปี การศึกษาในระยะสั้นนั้นอาสาสมัครที่สูบบุหรี่และดื่มแอลกอฮอล์จะได้รับ PEITC ด้วยการกินเป็นเวลา 4 ครั้งต่อวันติดต่อกันเป็นเวลา 5 วัน ใน 2 สัปดาห์ จากนั้นจะได้รับยาหลอกต่อไปจนครบ 4 สัปดาห์ส่วนการศึกษาระยะยาวจะทำการศึกษาต่อไปจนครบระยะเวลา 1 ปี แต่จะได้รับ PEITC ด้วยการกินเพียง 2 ครั้งต่อวันเท่านั้น52 และยังมีการศึกษาหาขนาดของ PEITC เพื่อยืนยันความปลอดภัยในการได้รับ PEITC ต่อคนไข้ที่เป็น lymphoproliferative disorder และได้รับยา fludarabine ในการรักษาร่วมด้วย โดยคนไข้ที่มีอายุ 18 ปีขึ้นไปทั้งเพศชายและหญิง จะได้รับ  PEITC เริ่มจากขนาด 40 มิลลิกรัม/แคปซูล ด้วยการกิน เป็นเวลา 4 ครั้งต่อวัน ในวันที่ 1-3 และ 8-10 ไปเรื่อยๆจนครบกำหนดการทดสอบ53 ทั้งนี้การศึกษาในมนุษย์นั้นยังไม่เสร็จสิ้นการทดลอง แต่อย่างไรก็ตามก็แสดงให้เห็นว่า PEITC ได้รับความสนใจและมีศักยภาพเพียงพอ จนมีการนำมาพัฒนาเพื่อศึกษาในมนุษย์ต่อไป

สรุป

            จากหลายๆงานวิจัยที่แสดงให้เห็นว่า PEITC ชักนำการตายแบบ apoptosis ในเซลล์มะเร็งหลายๆชนิดผ่านกลไกระดับโมเลกุลที่แตกต่างกัน เช่น MAPKs pathway (JNK, ERK1/2 และ P38) p53, NF-kB, bcl-2 family และcaspase แต่อย่างไรก็ตาม apoptosis ที่เกิดขึ้นนั้น ไม่เพียงแต่คลอบคลุมโมเลกุลทั้งหมดที่กล่าวมาข้างต้น แต่ยังชักนำ Oxidative stress และเปลี่ยนแปลงสภาวะรีดอกซ์ภายในเซลล์มะเร็ง อีกทั้งยังยับยั้ง histone deacethylase, mitochondrial function, และ cell cycle arrest อีกด้วย ดังแสดงในภาพที่ 3 การศึกษาเกี่ยวกับ PEITC ที่เพิ่มมากขึ้น ทั้งใน in vitro และ in vivo เกี่ยวกับ cancer chemopreventive activities และ molecular target ของ PEITC นั้น จะช่วยให้เราสามารถเข้าใจถึงการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันในเซลล์มะเร็งแต่ละชนิดซึ่งในอนาคตอาจจะสามารถนำมาประยุกต์ใช้ในการรักษามะเร็งในมนุษย์ได้จริงต่อไป

กิตติกรรมประกาศ

อรอนงค์ ทัศครได้รับทุนการศึกษาระดับปริญญาเอกจากสำนักงานคณะกรรมการอุดมศึกษา งานวิจัยได้รับการสนับสนุนจากสำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย

References

1. Chung FL, Conaway CC, Rao CV, Reddy BS. Chemoprevention of colonic aberrant crypt foci in Fischer rats by sulforaphane and phenethyl isothiocyanate. Carcinogenesis 2000;21:2287-91.

2. Stoner GD, Morse MA. Isothiocyanates and plant polyphenols as inhibitors of lung and esophageal cancer. Cancer Lett 1997;114:113-9.

3. Futakuchi M, Hirose M, Miki T, Tanaka H, Ozaki M, Shirai T. Inhibition of DMBA-initiated rat mammary tumour development by 1-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydroquinone, phenylethyl isothiocyanate, and novel synthetic ascorbic acid derivatives. Eur J Cancer Prev 1998;7:153-9.

4. Chung FL, Wang MY, Hecht SS. Effects of dietary indoles and isothiocyanates on N-nitrosodimethylamine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone alpha-hydroxylation and DNA methylation in rat liver. Carcinogenesis 1985;6:539-43.

5. Hecht SS. Chemoprevention by isothiocyanates. J Cell Biochem Suppl. 1995;22:195-209.

6. Nishikawa A, Furukawa F, Uneyama C, Ikezaki S, Tanakamaru Z, Chung FL, et al. Chemopreventive effects of phenethyl isothiocyanate on lung and pancreatic tumorigenesis in N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine-treated hamsters. Carcinogenesis 1996;17:1381-4.

7. Tang L, Zhang Y. Isothiocyanates in the chemoprevention of bladder cancer. Curr Drug Metab 2004;5:193-201.

8. Morse MA, Zu H, Galati AJ, Schmidt CJ, Stoner GD. Dose-related inhibition by dietary phenethyl isothiocyanate of esophageal tumorigenesis and DNA methylation induced by N-nitrosomethylbenzylamine in rats. Cancer Lett 1993;72:103-10.

9. Morse MA, Eklind KI, Hecht SS, Jordan KG, Choi CI, Desai DH, et al. Structure-activity relationships for inhibition of 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone lung tumorigenesis by arylalkyl isothiocyanates in A/J mice. Cancer Res 1991;51:1846-50.

10. Morse MA, Amin SG, Hecht SS, Chung FL. Effects of aromatic isothiocyanates on tumorigenicity, O6-methylguanine formation, and metabolism of the tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone in A/J mouse lung. Cancer Res 1989;49:2894-7.

11. Sticha KR, Kenney PM, Boysen G, Liang H, Su X, Wang M, et al. Effects of benzyl isothiocyanate and phenethyl isothiocyanate on DNA adduct formation by a mixture of benzo[a]pyrene and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone in A/J mouse lung. Carcinogenesis 2002;23:1433-9.

12. Stoner GD, Morrissey DT, Heur YH, Daniel EM, Galati AJ, Wagner SA. Inhibitory effects of phenethyl isothiocyanate on N-nitrosobenzylmethylamine carcinogenesis in the rat esophagus. Cancer Res 1991;51:2063-8.

13. Hecht SS, Chung FL, Richie JP, Jr., Akerkar SA, Borukhova A, Skowronski L, et al. Effects of watercress consumption on metabolism of a tobacco-specific lung carcinogen in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995;4:877-84.

14. Hecht SS. Approaches to chemoprevention of lung cancer based on carcinogens in tobacco smoke. Environ Health Perspect 1997;105 Suppl 4:955-63.

15. Voorrips LE, Goldbohm RA, Verhoeven DT, van Poppel GA, Sturmans F, Hermus RJ, et al. Vegetable and fruit consumption and lung cancer risk in the Netherlands Cohort Study on diet and cancer. Cancer Causes Control 2000;11:101-15.

16. Feskanich D, Ziegler RG, Michaud DS, Giovannucci EL, Speizer FE, Willett WC, et al. Prospective study of fruit and vegetable consumption and risk of lung cancer among men and women. J Natl Cancer Inst 2000;92:1812-23.

17. Neuhouser ML, Patterson RE, Thornquist MD, Omenn GS, King IB, Goodman GE. Fruits and vegetables are associated with lower lung cancer risk only in the placebo arm of the beta-carotene and retinol efficacy trial (CARET). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:350-8.

18. Walters DG, Young PJ, Agus C, Knize MG, Boobis AR, Gooderham NJ, et al. Cruciferous vegetable consumption alters the metabolism of the dietary carcinogen 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in humans. Carcinogenesis 2004;25:1659-69.

19. Voorrips LE, Goldbohm RA, van Poppel G, Sturmans F, Hermus RJ, van den Brandt PA. Vegetable and fruit consumption and risks of colon and rectal cancer in a prospective cohort study: The Netherlands Cohort Study on Diet and Cancer. Am J Epidemiol 2000;152:1081-92.

20. Ambrosone CB, McCann SE, Freudenheim JL, Marshall JR, Zhang Y, Shields PG. Breast cancer risk in premenopausal women is inversely associated with consumption of broccoli, a source of isothiocyanates, but is not modified by GST genotype. J Nutr 2004;134:1134-8.

21. Cohen JH, Kristal AR, Stanford JL. Fruit and vegetable intakes and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 2000;92:61-8.

22. Verhoeven DT, Verhagen H, Goldbohm RA, van den Brandt PA, van Poppel G. A review of mechanisms underlying anticarcinogenicity by brassica vegetables. Chem Biol Interact 1997;103:79-129.

23. Getahun SM, Chung FL. Conversion of glucosinolates to isothiocyanates in humans after ingestion of cooked watercress. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:447-51.

24. Chung FL, Morse MA, Eklind KI, Lewis J. Quantitation of human uptake of the anticarcinogen phenethyl isothiocyanate after a watercress meal. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1992;1:383-8.

25. Keum YS, Jeong WS, Kong AN. Chemoprevention by isothiocyanates and their underlying molecular signaling mechanisms. Mutat Res. 2004;555:191-202.

26. Ji Y, Kuo Y, Morris ME. Pharmacokinetics of dietary phenethyl isothiocyanate in rats. Pharm Res 2005;22:1658-66.

27. Liebes L, Conaway CC, Hochster H, Mendoza S, Hecht SS, Crowell J, et al. High-performance liquid chromatography-based determination of total isothiocyanate levels in human plasma: application to studies with 2-phenethyl isothiocyanate. Anal Biochem 2001;291:279-89.

28. Jakubikova J, Bao Y, Sedlak J. Isothiocyanates induce cell cycle arrest, apoptosis and mitochondrial potential depolarization in HL-60 and multidrug-resistant cell lines. Anticancer Res 2005;25:3375-86.

29. Chen G, Chen Z, Hu Y, Huang P. Inhibition of mitochondrial respiration and rapid depletion of mitochondrial glutathione by beta-phenethyl isothiocyanate: mechanisms for anti-leukemia activity. Antioxid Redox Signal 2011;15:2911-21.

30. Rose P, Armstrong JS, Chua YL, Ong CN, Whiteman M. Beta-phenylethyl isothiocyanate mediated apoptosis; contribution of Bax and the mitochondrial death pathway. Int J Biochem Cell Biol 2005;37:100-19.

31. Lee JW, Cho MK. Phenethyl isothiocyanate induced apoptosis via down regulation of Bcl-2/XIAP and triggering of the mitochondrial pathway in MCF-7 cells. Arch Pharm Res 2008;31:1604-12.

32. Chen PY, Lin KC, Lin JP, Tang NY, Yang JS, Lu KW, et al. Phenethyl Isothiocyanate (PEITC) Inhibits the Growth of Human Oral Squamous Carcinoma HSC-3 Cells through G(0)/G(1) Phase Arrest and Mitochondria-Mediated Apoptotic Cell Death. Evid Based Complement Alternat Med 2012;2012:718320.

33. Hu R, Kim BR, Chen C, Hebbar V, Kong AN. The roles of JNK and apoptotic signaling pathways in PEITC-mediated responses in human HT-29 colon adenocarcinoma cells. Carcinogenesis 2003;24:1361-7.

34. Pullar JM, Thomson SJ, King MJ, Turnbull CI, Midwinter RG, Hampton MB. The chemopreventive agent phenethyl isothiocyanate sensitizes cells to Fas-mediated apoptosis. Carcinogenesis 2004;25:765-72.

35. Satyan KS, Swamy N, Dizon DS, Singh R, Granai CO, Brard L. Phenethyl isothiocyanate (PEITC) inhibits growth of ovarian cancer cells by inducing apoptosis: role of caspase and MAPK activation. Gynecol Oncol 2006;103:261-70.

36. Xiao D, Singh SV. Phenethyl isothiocyanate-induced apoptosis in p53-deficient PC-3 human prostate cancer cell line is mediated by extracellular signal-regulated kinases. Cancer Res 2002;62:3615-9.

37. Hasegawa T, Nishino H, Iwashima A. Isothiocyanates inhibit cell cycle progression of HeLa cells at G2/M phase. Anticancer Drugs 1993;4:273-9.

38. Xiao D, Johnson CS, Trump DL, Singh SV. Proteasome-mediated degradation of cell division cycle 25C and cyclin-dependent kinase 1 in phenethyl isothiocyanate-induced G2-M-phase cell cycle arrest in PC-3 human prostate cancer cells. Mol Cancer Ther 2004;3:567-75.

39. Cheung KL, Khor TO, Yu S, Kong AN. PEITC induces G1 cell cycle arrest on HT-29 cells through the activation of p38 MAPK signaling pathway. AAPS J 2008;10:277-81.

40. Trachootham D, Zhou Y, Zhang H, Demizu Y, Chen Z, Pelicano H, et al. Selective killing of oncogenically transformed cells through a ROS-mediated mechanism by beta-phenylethyl isothiocyanate. Cancer Cell 2006;10:241-52.

41. Trachootham D, Zhang H, Zhang W, Feng L, Du M, Zhou Y, et al. Effective elimination of fludarabine-resistant CLL cells by PEITC through a redox-mediated mechanism. Blood 2008;112:1912-22.

42. Dashwood RH, Myzak MC, Ho E. Dietary HDAC inhibitors: time to rethink weak ligands in cancer chemoprevention? Carcinogenesis 2006;27:344-9.

43. Wang LG, Liu XM, Fang Y, Dai W, Chiao FB, Puccio GM, et al. De-repression of the p21 promoter in prostate cancer cells by an isothiocyanate via inhibition of HDACs and c-Myc. Int J Oncol 2008;33:375-80.

44. Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441:431-6.

45. Xu C, Shen G, Chen C, Gelinas C, Kong AN. Suppression of NF-kappaB and NF-kappaB-regulated gene expression by sulforaphane and PEITC through IkappaBalpha, IKK pathway in human prostate cancer PC-3 cells. Oncogene 2005;24:4486-95.

46. Jeong WS, Kim IW, Hu R, Kong AN. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappaB signaling pathway. Pharm Res 2004;21:661-70.

47. Schuler M, Green DR. Mechanisms of p53-dependent apoptosis. Biochem Soc Trans. 2001;29:684-8.

48. Huang C, Ma WY, Li J, Hecht SS, Dong Z. Essential role of p53 in phenethyl isothiocyanate-induced apoptosis. Cancer Res 1998;58:4102-6.

49. Yu R, Mandlekar S, Harvey KJ, Ucker DS, Kong AN. Chemopreventive isothiocyanates induce apoptosis and caspase-3-like protease activity. Cancer Res 1998;58:402-8.

50. Xu K, Thornalley PJ. Studies on the mechanism of the inhibition of human leukaemia cell growth by dietary isothiocyanates and their cysteine adducts in vitro. Biochem Pharmacol 2000;60:221-31.

51. Wu X, Zhou QH, Xu K. Are isothiocyanates potential anti-cancer drugs? Acta Pharmacol Sin 2009;30:501-12.

52. Yuan JM. Phenethyl Isothiocyanate in Preventing Lung Cancer in Smokers. U.S. National Institutes of Health; 2012 [updated August 29, 2012; cited 2013 February 26,]; Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00691132?intr=PHENETHYL+ISOTHIOCYANATE&rank=3.

53. Tsimberidou AM. Study of Phenethyl Isothiocyanate in Lymphoproliferative Disorders. U.S. National Institutes of Health; 2009 [updated January 23, 2013; cited 2009 February 26, 2013]; Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00968461?intr=PHENETHYL+ISOTHIOCYANAT&rank=1.

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs (Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ )
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0