Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Mineral and Bone Disorder in Chronic Kidney Disease

ความผิดปกติของสมดุลแร่ธาตุ และกระดูกในโรคไตเรื้อรัง

Sinthwisuth Sutheechai (สินธุ์วิสุทธิ์ สุธีชัย) 1, Patcharaporn Sudchada (พัชราภรณ์ สุดชาฎา) 2




บทคัดย่อ

ความผิดปกติของสมดุลแร่ธาตุ และ กระดูก (mineral and bone disorder) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง (chronic kidney disease) หากไม่ได้รับการเฝ้าระวังและดูแลรักษา ความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมของแร่ธาตุและกระดูกอาจนำไปสู่ความพิการและเสียชีวิตของผู้ป่วยได้ในที่สุด หลักการป้องกันและรักษาคือการควบคุมระดับฟอสเฟตและแคลเซียมในเลือดรวมทั้งระดับของฮอร์โมนพาราไทรอยด์โดยอาศัยการรักษาด้วยการใช้ยาจับฟอสเฟต (phosphate binders) วิตามินดีและ/หรือ calcimimetics ร่วมกับการรักษาอื่นๆ บทความนี้มุ่งเน้นการนำเสนอการทบทวนวรรณกรรมที่เกี่ยวข้องกับการดูแลรักษาความผิดปกติของสมดุลแร่ธาตุ และกระดูกในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังสำหรับบุคคลากรทางการแพทย์

 

Abstract

Mineral and bone disorder is a common complication found in chronic kidney disease patients. If left untreated, the abnormalities of mineral and bone metabolism may lead to morbidity and mortality. Well-controlled levels of phosphate and parathyroid hormone by applying phosphate binders, vitamin D, and/or calcimimetics in combination with non-pharmacotherapy are key elements to prevent this complication. This article provides review of the literature of management of mineral and bone disorder in chronic kidney disease for medical professionals.

 

บทนำ

Chronic kidney disease-related mineral bone disorders (CKD-MBD) เป็นความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมของแร่ธาตุและกระดูกที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง ประกอบด้วยความผิดปกติของฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (parathyroid hormone) แคลเซียม (calcium) ฟอสเฟต (phosphate) วิตามินดี (vitamin D) ผลคูณของแคลเซียมและฟอสเฟต (Ca x P) กระบวนการสร้างและการสลายกระดูก (bone turnover) รวมทั้งการมีเกลือแคลเซียมสะสม (calcifications) ในเนื้อเยื่อ เส้นเลือดหรืออวัยวะต่างๆ นำไปสู่การเจ็บป่วยพิการและเสียชีวิตในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง

พยาธิสรีรวิทยา

ฮอร์โมนพาราไทรอยด์ควบคุมสมดุลของระดับแคลเซียมและฟอสเฟตในเลือด โดยการไปออกฤทธิ์ยังอวัยวะเป้าหมายที่สำคัญ 2 ชนิดคือ ไตและกระดูก1, 2 (ตารางที่ 1) เมื่อเกิดภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ (hypocalcemia) และ/หรือภาวะฟอสเฟตในเลือดสูง (hyperphosphatemia) จะส่งผลกระตุ้นการหลั่งฮอร์โมนพาราไทรอยด์ จนกระทั่งระดับแคลเซียมในเลือดมากพอจะส่งผลยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนพาราไทรอยด์แบบย้อนกลับ (negative-feedback) โดยการเข้าจับ calcium-sensing receptor ของต่อมพาราไทรอยด์1, 3, 4

ตารางที่ 1 ผลของพาราไทรอยด์ฮอร์โมนต่ออวัยวะเป้าหมาย3, 4

อวัยวะเป้าหมาย

การตอบสนองต่อพาราไทรอยด์ฮอร์โมน

ไต

·         ลดการดูดกลับฟอสเฟตที่ท่อไต

·         เพิ่มการดูดกลับแคลเซียมที่ท่อไต

·         กระตุ้นการสร้าง calcitriol (1,25 – dihydroxyvitamin D3)

กระดูก

·         เพิ่มการดึงแคลเซียมออกจากกระดูก (mobilization of bone calcium)

·         เพิ่มการสร้าง fibroblast growth factor-23 (FGF-23)

 

เนื่องจากฟอสเฟตในเลือดถูกกำจัดออกทางไตเป็นหลัก เมื่อไตทำงานบกพร่องทำให้ฟอสเฟตในเลือดถูกกำจัดน้อยลง ส่งผลให้เกิดภาวะฟอสเฟตในเลือดสูง ภาวะดังกล่าวมีผลยับยั้งการสังเคราะห์ calcitriol ทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำตามมา (secondary hypocalcemia)2 ส่งผลกระตุ้นการหลั่งฮอร์โมนพาราไทรอยด์1, 3 ระดับฟอสเฟตและฮอร์โมนพาราไทรอยด์มักสัมพันธ์กับระยะของโรคไตเรื้อรังเนื่องจากฮอร์โมนพาราไทรอยด์มีผลเพิ่มการขับฟอสเฟตของไตได้อย่างจำกัดในภาวะที่ไตทำงานบกพร่อง และการเพิ่มระดับแคลเซียมในเลือดจากการดึงแคลเซียมออกจากกระดูกทำให้ได้ฟอสเฟตเข้ามาในกระแสเลือดร่วมด้วย1, 3, 4

ไตทำหน้าที่สังเคราะห์ calcitriol ซึ่งเป็นวิตามินดีรูปมีฤทธิ์ (active form) จาก 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) ในภาวะที่ไตทำงานบกพร่อง และ/หรือภาวะฟอสเฟตในเลือดสูงมีผลให้การสังเคราะห์ calcitriol ลดลง1, 3-5 calcitriol มีผลเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมและฟอสเฟตที่ลำไส้1 ช่วยในการเสริมสร้างกระดูกและมีผลต่อการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนพาราไทรอยด์ที่กระดูก6  Calcitriol ที่ลดลงส่งผลให้ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำและฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูง (hyperparathyroidism) ทวีความรุนแรงมากยิ่งขึ้น3 (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 พยาธิสรีรวิทยาภาวะฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูงในโรคไตเรื้อรัง

 

ต่อมพาราไทรอยด์ปรับตัวต่อการสร้างฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในขนาดสูงอย่างต่อเนื่อง ด้วยการมีขนาดเพิ่มมากขึ้น (parathyroid hyperplasia) ในขณะที่ปริมาณของตัวรับวิตามินดีและ calcium – sensing receptor ลดลง ทำให้เกิดการดื้อ (resistance) ต่อแคลเซียมและวิตามินดี ส่งผลให้ระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูงอย่างเรื้อรัง3, 5

ภาวะต่างๆ ดังที่ได้กล่าวมาข้างต้นนี้ ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของกระดูกที่เรียกว่า renal osteodystophy และยังส่งผลต่อระบบอื่นๆ ของร่างกาย โดยเฉพาะการสะสมของเกลือแคลเซียมในระบบหัวใจและหลอดเลือดและอวัยวะที่สำคัญของร่างกายซึ่งนำไปสู่ความพิการและเสียชีวิตของผู้ป่วยได้ในที่สุด

อาการและอาการแสดง

โดยส่วนใหญ่ผู้ป่วยมักไม่แสดงอาการจนกระทั่งอวัยวะถูกทำลายเป็นระยะเวลานานจนเกิดความบกพร่องมาก อาจเกิดอาการปวดข้อ ข้อยึด หรือกระดูกหักได้ นอกจากนี้อาจพบการสะสมของเกลือแคลเซียมที่ระบบหัวใจและหลอดเลือด รวมทั้งอวัยวะต่างๆ ได้7 (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2 อาการและอาการแสดงของ CKD-MBD3, 4

ระบบ

อาการและอาการแสดง

กระดูกและข้อ

ปวดกระดูก  กระดูกหัก  กระดูกผิดรูป  เส้นเอ็นฉีกขาด

ภาวะกระดูกอ่อน (osteomalacia), osteitisfibrosa, adynamic bone disease (ABD), osteoslerosis, โรคกระดูกพรุน (osteoporosis), calcific periarthritis

กล้ามเนื้อ

ปวดกล้ามเนื้อและความผิดปกติของกล้ามเนื้อ (myopathy)

การหายใจ

ปอดทำงานบกพร่อง  ปอดมีพังพืด (pulmonary fibrosis) และความดันในหลอดเลือดปอดสูง (pulmonary hypertension)

หัวใจและหลอดเลือด

กล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างขวาโต, ภาวะหัวใจล้มเหลว, ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะและภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด

 

โดยทั่วไปเมื่อผู้ป่วยมีอาการหรืออาการแสดงเกิดขึ้น การรักษาอาจมีประสิทธิภาพไม่เพียงพอในการช่วยฟื้นคืนอาการของผู้ป่วยให้กลับเป็นปกติได้ ดังนั้นการเฝ้าระวังและการป้องกันการดำเนินไปของโรคจึงถือเป็นหัวใจหลักของการดูแลผู้ป่วย3

 

การตรวจติดตาม

The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) และ The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) แนะนำให้ตรวจติดตามความผิดปกติทางชีวเคมีเป็นระยะในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะที่ 3-5 โดยความถี่ของการติดตามขึ้นอยู่กับระยะของโรคไตเรื้อรังและความผิดปกติที่ตรวจพบ4, 8, 9 (ตารางที่ 3)

 

ตารางที่ 3 ความถี่ในการประเมินความผิดปกติทางชีวเคมีสำหรับ CKD-MBD4, 8

 

ระยะของโรคไตเรื้อรัง

แคลเซียม, ฟอสเฟต

และฮอร์โมนพาราไทรอยด์

25-Hydroxyvitamin D*

ระยะที่ 3

ทุก 6-12 เดือน**

เมื่อฮอร์โมนพาราไทรอยด์                               สูงกว่าเป้าหมาย

ระยะที่ 4

แคลเซียมและฟอสเฟต : ทุก 3-6 เดือน

ฮอร์โมนพาราไทรอยด์ : ทุก 6-12 เดือน

ระยะที่ 5

แคลเซียมและฟอสเฟต : ทุก 1-3 เดือน
ฮอร์โมนพาราไทรอยด์
: ทุก 3-6 เดือน

ไม่ต้องตรวจวัด

*KDIGO แนะนำการตรวจวัด 25-hydroxyvitamin D เป็นทางเลือก ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะที่ 3-5

**KDIGO แนะนำให้พิจารณาระยะเวลาการตรวจวัดระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์จากค่าที่ตรวจวัดได้ และอัตราความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรัง (CKD progression)

หมายเหตุ ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะที่ 4-5 KDIGO แนะนำการตรวจติดตามระดับ total alkaline phosphatase (ALP) อย่างน้อยทุก 12 เดือนร่วมด้วย

การวินิจฉัย

การตรวจชิ้นเนื้อเยื่อกระดูกเป็นวิธีการมาตรฐานในการวินิจฉัย renal osteodystrophy3, 4  แต่เนื่องจากเป็นวิธีการที่ต้องนำเครื่องมือเข้าไปในร่างกายของผู้ป่วยและต้องอาศัยผู้เชี่ยวชาญโดยเฉพาะจึงแนะนำให้ทำเฉพาะในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มีความจำเป็นเท่านั้น เช่น เกิดการหักของกระดูกโดยไม่ทราบสาเหตุหรือในกรณีที่สงสัยการเกิด aluminum bone disease4, 8 ดังนั้นโดยทั่วไปการวินิจฉัยและการติดตามผลการรักษาจึงอาศัยการตรวจติดตามและประเมินค่าทางชีวเคมีต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับเมตาบอลิซึมของกระดูกและแร่ธาตุเป็นหลัก7 สำหรับผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงหรือสงสัยโรคกระดูกพรุนอาจเลือกใช้การตรวจวัดความหนาแน่นของมวลกระดูกในการวินิจฉัย4, 8 นอกจากนี้อาจมีการตรวจวัดการสะสมของเกลือแคลเซียมในระบบหัวใจและหลอดเลือดร่วมด้วย ซึ่งโดยทั่วไปนิยมใช้วิธี electron-beam computed tomography (EBCT)3

เป้าหมายการรักษา

เป้าหมายโดยทั่วไปของการดูแลรักษา CKD-MBD คือการควบคุมค่าชีวเคมีที่เกี่ยวข้องกับ           

เมตาบอลิซึมของกระดูกและแร่ธาตุให้เป็นปกติ3, 4, 8 เป้าหมายของค่าชีวเคมีที่แนะนำโดย K/DOQI และ KDIGO โดยส่วนใหญ่มีความคล้ายคลึงกัน (ตารางที่ 4)4, 8 ควรรักษาระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูงกว่าช่วงปกติในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังเพื่อลดความเสี่ยงของ adynamic bone disease จากการกดการหลั่งฮอร์โมนพาราไทรอยด์มากเกินไป นอกจากนี้ควรตรวจติดตามระดับอะลูมินัมในเลือดอย่างน้อยทุก 1 ปี เพื่อเป็นการเฝ้าระวังการเกิดพิษจากอะลูมินัม โดยมีเป้าหมายของระดับอะลูมินัมในเลือดน้อยกว่า 20 กรัม/ลิตร4

 

ตารางที่ 4 เป้าหมายของการตรวจติดตามและรักษา CKD-MBD4, 8, 9

ค่าชีวเคมี

โรคไตเรื้อรังระยะที่ 3

โรคไตเรื้อรังระยะที่ 4

โรคไตเรื้อรังระยะที่ 5

แคลเซียมในเลือด (มก./ดล.)*

ช่วงปกติ (8.6-10.3)

ช่วงปกติ (8.6-10.3)

ช่วงปกติ (8.6-10.3)**

ฟอสเฟตในเลือด (มก./ดล.)

ช่วงปกติ

(2.7-4.6)

ช่วงปกติ

(2.7-4.6)

ใกล้เคียงกับช่วงปกติ

(3.5-5.5)

Ca x P (มก.2/ดล.2)***

<55

<55

<55

ฮอร์โมนพาราไทรอยด์    (พก./ดล.)****

35-70

70-110

150-300

* Corrected calcium = Measure calcium + 0.8(4-albumin)

** K/DOQI แนะนำระดับแคลเซียมในเลือด 8.5-9.5 มก./ดล.

*** KDIGO ไม่แนะนำการใช้ Ca x P เป็นเป้าหมายของการรักษานอกเหนือจากการใช้ระดับของแคลเซียมและฟอสเฟตในเลือด

**** ผู้ป่วยที่ยังไม่ได้ฟอกเลือด KDIGO แนะนำให้รักษาระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ให้อยู่ในช่วงปกติ ส่วนผู้ป่วยที่ฟอกเลือดแนะนำให้รักษาระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในช่วง 2-9 เท่าของค่าสูงสุดของช่วงปกติ (upper limit of normal) หรือประมาณ 130-600 พก./ดล.

การรักษา

การรักษา CKD-MBD ในระยะแรกของความผิดปกติ จะเริ่มด้วยการรักษาโดยการไม่ใช้ยา (non-pharmacotherapy) โดยการจำกัดปริมาณฟอสเฟตจากอาหาร หากไม่สามารถความคุมภาวะดังกล่าวได้ ต้องเริ่มการรักษาโดยการใช้ยา (pharmacotherapy) ร่วมด้วย โดยยาที่เป็นกลุ่มแรกที่ควรเลือกใช้คือ ยาจับฟอสเฟต และหากควบคุมระดับฟอสเฟต และ ฮอร์โมนพาราไทรอยด์ ไม่ได้ อาจจำเป็นต้องเพิ่มการรักษาด้วยวิตามินดี และ/หรือ calcimimetics

การจำกัดปริมาณฟอสเฟตจากอาหาร

ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มีระดับฟอสเฟตในเลือดหรือฮอร์โมนพาราไทรอยด์สูงกว่าเป้าหมายซึ่งมักพบในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะที่ 3 เป็นต้นไป ควรจำกัดปริมาณฟอสเฟตจากอาหารให้อยู่ในช่วง 800 – 1,000 มก./วัน หรือปริมาณน้อยที่สุดที่เพียงพอต่อความต้องการของร่างกาย4 ตัวอย่างของอาหารที่มีฟอสเฟตสูง ได้แก่ เนื้อสัตว์ ผลิตภัณฑ์ที่ทำจากนม ถั่วเมล็ดแห้งและน้ำอัดลม เป็นต้น3

เนื่องจากอาหารที่มีปริมาณฟอสเฟตต่ำมีข้อจำกัดด้านรสชาติ (poor palatibility) และสร้างความไม่สะดวก (inconvenience) ให้กับผู้ป่วย และอาจก่อให้เกิดภาวะทุพโภชนาการ (malnutrition) ได้ การจำกัดปริมาณฟอสเฟตจากอาหารผู้ป่วยควรอยู่ในความดูแลของแพทย์และโภชนากรอย่างใกล้ชิดและควรได้รับการติดตามระดับฟอสเฟตในเลือดทุก 1 เดือน4

ยาจับฟอสเฟต (Phosphate binders)

ยาจับฟอสเฟตออกฤทธิ์จับกับฟอสเฟตในอาหารเกิดเป็นสารประกอบที่ไม่ถูกดูดซึมและถูกขับออกทางอุจจาระ ดังนั้นจึงควรบริหารยาจับฟอสเฟตก่อนอาหาร 10-15 นาทีหรือร่วมกับมื้ออาหารเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการจับกับฟอสเฟตในอาหาร4 โดยขนาดยาควรปรับเปลี่ยนตามปริมาณฟอสเฟตและมื้ออาหาร5, 10

เมื่อผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังมีระดับฟอสเฟตหรือฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูง และการจำกัดปริมาณฟอสเฟตจากอาหาร ไม่สามารถควบคุม ระดับฟอสเฟตหรือฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดได้ตามเป้าหมาย ควรเริ่มการรักษาด้วยยาจับฟอสเฟต4 สำหรับผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังโดยทั่วไป แม้ K/DOQI แนะนำยาจับฟอสเฟตกลุ่มแคลเซียมเป็นอันดับแรก แต่ KDIGO ไม่ได้แนะนำยาจับฟอสเฟตกลุ่มใดเป็นพิเศษ4, 8  ส่วนผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะที่ 5 การเลือกใช้ยาจับฟอสเฟตควรพิจารณาจากปัจจัยของผู้ป่วยเป็นสำคัญ เช่น โรคร่วม การรักษาอื่นที่ได้รับร่วมด้วย และอาการไม่พึงประสงค์จากยา เป็นต้น4, 8 ยาจับฟอสเฟตที่มีในปัจจุบัน (ตารางที่ 5) หากการใช้ยาเดี่ยวไม่ประสบผลสำเร็จอาจพิจารณาใช้ยาสองชนิดร่วมกัน

แคลเซียม

แคลเซียมเป็นยาที่มีประสิทธิภาพดีและราคาถูก เนื่องจากแคลเซียมส่วนหนึ่งจะถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายจึงเหมาะสำหรับผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มักพบภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ แต่ควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีภาวะแคลเซียมในเลือดสูง ระดับฟอสเฟตในเลือดสูงกว่า 7 มก./ดล. Ca x P มากกว่า 63 มก.2/ดล.2 6 และในผู้ป่วยฟอกเลือดที่มีระดับแคลเซียมในเลือดสูงกว่า 10.2 มก./ดล. หรือระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์น้อยกว่า 150 พคก./มล.จากการตรวจติดตามสองครั้งติดต่อกันหรือผู้ที่มีการสะสมของเกลือแคลเซียมที่เส้นเลือดหรือเนื้อเยื่ออ่อนเป็นจำนวนมาก4, 8

แคลเซียมที่นิยมใช้ได้แก่ แคลเซียมคาร์บอเนต (calcium carbonate) และแคลเซียมอะซิเตต (calcium acetate) อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อย ได้แก่ ท้องผูก และภาวะแคลเซียมในเลือดสูง โดยแคลเซียมทั้งสองชนิดก่อให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูงไม่แตกต่างกัน3, 5, 11 แคลเซียมมีผลลดการดูดซึมของยาอื่นหลายชนิด เช่น ธาตุเหล็ก สังกะสีและยาปฏิชีวนะกลุ่มควิโนโลน (quinolone antibiotics) เป็นต้น3 ในกรณีที่จำเป็นต้องให้ร่วมกัน ควรบริหารยาอื่นก่อนแคลเซียมอย่างน้อย 1 ชั่วโมง หรือหลังแคลเซียมอย่างน้อย 3 ชั่วโมง3, 12

Sevelamer

Sevelamer (nonabsorbable, nonelemental hydrogel phosphate-binder) เป็นยาจับฟอสเฟตที่ไม่มีแคลเซียมเป็นส่วนประกอบจึงไม่ก่อให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูง แต่ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันว่ายาสามารถลดความเสี่ยงของการเกิดเกลือแคลเซียมสะสมในระบบหัวใจและหลอดเลือดได้เหนือกว่ายาจับฟอสเฟตที่มีแคลเซียมเป็นส่วนประกอบหรือไม่3, 4, 11, 13, 14 โดยทั่วไปนิยมใช้ sevelamer ร่วมกับยาจับฟอสเฟตกลุ่มอื่นเนื่องจากยาค่อนข้างจับกับฟอสเฟตได้น้อย (relatively low affinity for phosphate)10, 13 อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อย ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องผูกและท้องร่วง 3

อาจพิจารณาให้ sevelamer ในผู้ป่วยฟอกเลือดที่มีเกลือแคลเซียมสะสมที่หลอดเลือดและเนื้อเยื่ออ่อนอย่างรุนแรง ผู้ป่วยที่มีระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ต่ำหรือมีระดับแคลเซียมในเลือดสูง4, 9 นอกจากผลลดระดับฟอสเฟตในเลือดแล้ว sevelamer ยังมีผลลดระดับ LDL และเพิ่มระดับ HDL cholesterol ได้อีกด้วย3, 5, 13

Lanthanum carbonate

          Lanthanum มีข้อบ่งใช้เฉพาะผู้ป่วยที่ได้รับการฟอกเลือดเท่านั้น3 และเป็นยาจับฟอสเฟตที่ไม่มีส่วนประกอบของแคลเซียมเช่นเดียวกับ sevelamer แต่ยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผลต่อการเกิดการสะสมของเกลือแคลเซียมในระบบหัวใจและหลอดเลือด3 ตัวยามีความสามารถในการจับกับฟอสเฟตได้สูง (high binding capacity) และดูดซึมได้น้อยมากในระบบทางเดินอาหาร3, 13 อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน (โดยเฉพาะเมื่อบริหารในขณะท้องว่าง)15 ปวดกล้ามเนื้อและบวมตามแขนขา (peripheral edema)5

ตารางที่ 5 ขนาดและวิธีการบริหารยาจับฟอสเฟต3, 4

รายการ

ขนาดเริ่มต้น

การปรับขนาด*

หมายเหตุ

แคลเซียมคาร์บอเนต

(elemental calcium ร้อยละ 40)

500-1000 มก.                 elemental calcium

พร้อมมื้ออาหาร                     วันละ 3 ครั้ง

± 500 มก.                            (elemental calcium 200 มก.) ต่อมื้ออาหาร

1.     ราคาถูก

2.     อาการไม่พึงประสงค์ :           ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง, ท้องผูก

3.     จำกัดปริมาณ elemental calcium ไม่เกิน 1500 มก./วัน

แคลเซียมอะซิเตต

(elemental calcium ร้อยละ 25)

± 667 มก.                                     (elemental calcium 168 มก.) ต่อมื้ออาหาร

Sevelamer HCl

Sevelamer carbonate

800-1600 มก.                    พร้อมมื้ออาหาร                วันละ 3 ครั้ง

± 800 มก. ต่อมื้ออาหาร

1.    ราคาสูง

2.    มีผลลด LDL cholesterol

3.    รูปเกลือ hydrochloride อาจทำให้เกิดภาวะเลือดเป็นกรด (acidosis)

Lanthanum carbonate

750-1500 มก./วัน                 รับประทานพร้อมมื้ออาหาร

±750 มก./วัน

1.    อนุมัติให้ใช้สำหรับผู้ป่วยฟอกเลือด

อะลูมินัมไฮดรอกไซด์

300-600 มก. (15-30 มล.)  วันละ 3 ครั้ง                 พร้อมมื้ออาหาร

-

1.    ควรจำกัดการใช้ติดต่อกันไม่เกิน 4 สัปดาห์

2.    อาการไม่พึงประสงค์ : ท้องผูก, คลื่นไส้/อาเจียน

*ปรับขนาดทุก 2-4 สัปดาห์โดยพิจารณาจากระดับฟอสเฟตในเลือด

 

อะลูมินัมไฮดรอกไซด์

อะลูมินัมมีความสามารถในการจับกับฟอสเฟตได้สูง แต่อาจสะสมจนเกิดพิษต่อระบบประสาทส่วนกลาง ทำให้ภาวะโลหิตจางรุนแรงมากขึ้น3 และเกิดโรคกระดูกน่วม (osteomalacia)6 จึงแนะนำให้ใช้ในระยะสั้น (ไม่เกิน 4 สัปดาห์) ในผู้ป่วยที่มีระดับฟอสเฟตในเลือดสูงกว่า 7.0 มก./ดล.4 อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยคือ ท้องผูก10  ในผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยอะลูมินัมควรตรวจวัดระดับอะลูมินัมในเลือดอย่างน้อยทุก 3 เดือน4

วิตามินดี

          ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะที่ 3-4 หลังจากควบคุมระดับฟอสเฟตในเลือดได้ตามเป้าหมาย แต่ยังคงมีระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์สูงกว่าเป้าหมายและมีระดับ 25-OHD ไม่เกิน 30 นก./มล แสดงว่าไตของผู้ป่วยยังสามารถเปลี่ยนวิตามินดี 2 เป็น active vitamin D ได้ ดังนั้นควรเริ่มการรักษาด้วยวิตามินดี 2 (ergocalciferol) แต่ในรายที่ตรวจพบระดับ 25-OHD ตั้งแต่ 30 นก./มล. ขึ้นไป แสดงว่าไตของผู้ป่วยไม่สามารถเปลี่ยน วิตามินดี 2 เป็น active vitamin D ได้  จึงแนะนำให้การรักษาด้วย active vitamin D sterol ชนิดรับประทาน ซึ่งได้แก่ calcitriol alfacalcidol และ doxercalciferol  นอกจากนี้ ควรมีการตรวจติดตามระดับ 25-OHD ทุก 1 ปี และ ระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ ทุก 3-12 เดือน ขึ้นกับระยะของโรคไตเรื้อรัง (ตารางที่ 3) ขนาดและการบริหารวิตามินดี 2 (ตารางที่ 6)  และ active vitamin D sterol (ตารางที่ 7 และ 8) 4, 8

 

ตารางที่ 6 ขนาดและการบริหาร Ergocalciferol4

ระดับ 25-OHD

ขนาดยา

หมายเหตุ

น้อยกว่า 5 นก./มล

PO : 50,000 IU/สัปดาห์นาน 12 สัปดาห์ ตามด้วย 50,000 IU/เดือนนาน 3 เดือน

IM : 500,000 IU ครั้งเดียว

PO : วัดระดับ 25-ODH หลัง 6 เดือน

IM : วัดระดับ 25-ODH ที่ 6 เดือน

5-15 นก./มล.

PO : 50,000 IU/สัปดาห์นาน 4 สัปดาห์ ตามด้วย 50,000 IU/เดือนนาน 5 เดือน

วัดระดับ 25-ODH หลัง 6 เดือน

16-30 นก./มล.

PO : 50,000 IU/เดือนนาน 6 เดือน

-

ตัวย่อ 25-ODH : 25-hydroxyvitamin D, PO : per oral, IM : intramuscular

 

วิตามินดีมีผลเพิ่มระดับฟอสเฟตและแคลเซียมในเลือด ก่อนเริ่มการรักษาควรควบคุมระดับแคลเซียมและฟอสเฟตในเลือดให้น้อยกว่า 9.5 มก./ดล. และ 4.6 มก./ดล.ตามลำดับ และตรวจติดตามระดับแคลเซียมและฟอสเฟตในเลือดอย่างน้อยทุก 3 เดือน (กรณีรักษาด้วย active vitamin D sterol ควรติดตามทุก 1 เดือนในช่วง 3 เดือนแรก) ในผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย active vitamin D sterol ควรตรวจติดตามระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ทุก 3 เดือนร่วมด้วย4

กรณีการรักษาด้วย ergocalciferol หากพบระดับแคลเซียมในเลือดมากกว่า 10.2 มก./ดล. ควรหยุดการรักษา แต่หากระดับฟอสเฟตในเลือดสูงกว่าเป้าหมาย ให้เพิ่มขนาดยาจับฟอสเฟตเป็นลำดับแรก หากยังไม่สามารถควบคุมระดับฟอสเฟตในเลือดได้ ควรพิจารณาหยุดการรักษาด้วย ergocalciferol เช่นเดียวกัน4

หลังการรักษาด้วย ergocalciferol ควรชดเชยในระยะยาวด้วยวิตามินรวม (multivitamins) ที่มีส่วนประกอบของวิตามินดี และตรวจติดตามระดับ 25-ODH ทุก 1 ปี ร่วมกับการตรวจติดตามระดับแคลเซียมและฟอสเฟตในเลือดทุก 3 เดือน4

กรณีการรักษาด้วย active vitamin D sterol เมื่อระดับแคลเซียมในเลือดสูงกว่า 9.5 มก./ดล. หรือระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ต่ำกว่าเป้าหมาย ให้หยุดยาจนกระทั่งระดับแคลเซียมในเลือดต่ำกว่า 9.5 มก./ดล.หรือระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์สูงกว่าเป้าหมายอีกครั้ง จึงพิจารณาให้ยาอีกครั้งในขนาดที่ลดลงจากเดิมร้อยละ 50 ส่วนในกรณีที่ระดับฟอสเฟตสูงกว่าเป้าหมาย ให้หยุดยาและเพิ่มความเข้มข้นของการใช้ยาจับฟอสเฟตจนกระทั่งระดับฟอสเฟตในเลือดอยู่ในเป้าหมาย จึงให้ยาอีกครั้งในขนาดเดิม4 ขนาดยาเริ่มต้นและการบริหาร active vitamin D sterol (ตารางที่ 7)

 

ตารางที่ 7 ขนาดยาเริ่มต้นและวิธีการบริหาร active vitamin D sterol ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะที่ 3-4 และผู้ป่วยฟอกเลือดทางช่องหน้าท้อง4

ชื่อยา

ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะที่ 3-4

ผู้ป่วยฟอกเลือดทางช่องหน้าท้อง

Calcitriol

PO : 0.25 มคก./วัน

PO: 0.25 มคก./วัน                                                       หรือ 0.5-1.0 มคก. 2-3 ครั้ง/สัปดาห์

Doxercalciferol

PO: 2.5 มคก. 3 ครั้ง/สัปดาห์

PO: 2.5-5.0 มก. 2-3 ครั้ง/สัปดาห์

Alfacalcidol

PO : 0.25 มคก./วัน

-

 

สำหรับผู้ป่วยฟอกเลือดเมื่อระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์สูงกว่าเป้าหมาย ให้การรักษาด้วย active vitamin D sterol ในรูปแบบรับประทานหรือยาฉีด4, 8 ขนาดยาและการบริหาร (ตารางที่ 7 และ 8)  เมื่อพิจารณาความเสี่ยงของการเกิดภาวะแคลเซียมและ/หรือฟอสเฟตในเลือดสูง อาจพิจารณาเลือกใช้ paricalcitol เป็นลำดับแรก และ doxercalciferol เป็นลำดับรอง ส่วน alfacalcidol และ calcitriol มีผลเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมที่ลำไส้ไม่แตกต่างกัน1, 4, 16, 17

ก่อนเริ่มการรักษาและในระหว่างการรักษาผู้ป่วยควรมีระดับแคลเซียมในเลือดน้อยกว่า 9.5 มก./ดล. และมีระดับฟอสเฟตในเลือดรวมทั้ง Ca x P อยู่ในเป้าหมาย หากพบระดับแคลเซียมในเลือดสูงกว่า 9.5 มก./ดล. ให้ลดขนาดแคลเซียมที่ใช้เป็นยาจับฟอสเฟต โดยเปลี่ยนหรือใช้ร่วมกับยาจับฟอสเฟตที่ไม่มีส่วนประกอบของแคลเซียม สำหรับกรณีระดับฟอสเฟตในเลือดสูงกว่าเป้าหมาย ให้เพิ่มขนาดยาจับฟอสเฟตร่วมกับการลดขนาด active vitamin D sterol ลงร้อยละ 25-50 ควรหยุดการรักษาชั่วคราวหากพบระดับแคลเซียมหรือฟอสเฟตในเลือดสูงกว่า 10.2 และ 6.0 มก./ดล. ตามลำดับ จนกระทั่งระดับแคลเซียมและฟอสเฟตในเลือดน้อยกว่า 9.5 และ 5.5 มก./ดล. ตามลำดับจึงให้ยาอีกครั้งโดยพิจารณาขนาดการรักษาตามระดับของฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (ตารางที่ 9)

 

ตารางที่ 8 ขนาดยาเริ่มต้นและวิธีการบริหาร active vitamin D sterol ในผู้ป่วยฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม4

ชื่อยา

ขนาดยา (ต่อการฟอกเลือดหนึ่งครั้ง)

PTH 300-600 พคก./มล.

PTH 600-1000 พคก./มล.

PTH >1000 พคก./มล.

Calcitriol

IV: 0.5-1.5 มคก.

PO : 0.5-1.5 มคก.

IV: 1.0-3.0 มคก.

PO : 1.0-4.0 มคก.

IV: 3.0-5.0 มคก.

PO : 5.0-1.5 มคก.

Paricalcitol

IV: 2.5-5.0 มคก.

IV: 6.0-10.0 มคก.

IV: 10.0-15.0 มคก.

Doxercalciferol

IV: 2.0 มคก.

PO : 5.0 มคก.

IV: 2.0-4.0 มคก.

PO : 5.0-10.0 มคก.

IV: 4.0-8.0 มคก.

PO : 10.0-20.0 มคก.

ตัวย่อ PTH : parathyroid hormone, IV : intravenous, PO : per oral

 

สำหรับการติดตามประสิทธิภาพแนะนำให้ตรวจติดตามระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ทุก 1 เดือน เพื่อปรับขนาดยาตามระดับของฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (ตารางที่ 9) เมื่อระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์อยู่ในเป้าหมายแนะนำให้ตรวจติดตามทุก 3 เดือน4

 

ตารางที่ 9 การปรับขนาด active vitamin D sterol ในผู้ป่วยฟอกเลือด4

ระดับพาราไทรอยด์ฮอร์โมน

เดือนแรก

เดือนต่อไป

>300 พคก./มล.

เพิ่มขนาดร้อยละ 25-50

เพิ่มขนาดร้อยละ 10-25                              (กรณีหยุดยา ให้เริ่มยาในขนาดร้อยละ 75 ของขนาดเดิมเป็นระยะเวลา 3 เดือน)

200-300 พคก./มล.

ให้ยาในขนาดเดิม 3 เป็นระยะเวลาเดือน

ให้ยาในขนาดเดิม 3 เป็นระยะเวลาเดือน

150-200 พคก./มล.

ลดขนาดยาลงร้อยละ 50 เป็นระยะเวลา 2 เดือน

ลดขนาดยาลงร้อยละ 25-50 เป็นระยะเวลา 2 เดือน                                   (กรณีหยุดยา ให้เริ่มยาในขนาดเดิม)

<150 พคก./มล.

หยุดยาเป็นระยะเวลา 1 เดือน

หยุดยาเป็นระยะเวลา 3 เดือน

 

Calcimimetics

          Calcimimeticsมีฤทธิ์กระตุ้นและเพิ่มความไวของ calcium-sensing receptor ในการยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนพาราไทรอยด์1, 3, 18 ใช้แทนหรือร่วมกับการรักษาด้วยวิตามินดีในการรักษาภาวะฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูงในผู้ป่วยไตวายระยะสุดท้ายที่ได้รับการฟอกเลือด (dialysis)3, 6 ยากลุ่มนี้ยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผลต่อการเกิดเกลือแคลเซียมสะสมในระบบหัวใจและหลอดเลือด3

Cinacalcet hydrochloride (SensiparÒ) เป็นยาตัวเดียวในกลุ่มนี้ที่มีในปัจจุบัน ขนาดยาเริ่มต้น 30 มก./วัน รับประทานพร้อมหรือหลังอาหารเพื่อเพิ่มปริมาณการดูดซึม ปรับเพิ่มขนาดยาตามการตอบสนองทุก 2-4 สัปดาห์ (ขนาดยาสูงสุด 180 มก./วัน) จนกระทั่งระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์อยู่ในเป้าหมาย1, 3 หากระดับพาราไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำกว่า 150 พคก./ดล. ควรปรับลดหรือหยุดยา เนื่องจากอาจก่อให้เกิด adynamic bone disease ได้1 อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อย ได้แก่ คลื่นไส้ และอาเจียน (เกิดขึ้นชั่วคราวและไม่รุนแรง) นอกจากนี้ยาอาจก่อให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ จึงไม่ควรเริ่มยาในผู้ที่มีระดับแคลเซียมในเลือดต่ำกว่า 8.4 มก./ดล. และควรตรวจวัดระดับแคลเซียมและฟอสเฟตในเลือดภายใน 1 สัปดาห์หลังเริ่มการรักษาหรือปรับขนาดยาและติดตามต่อไปทุก 1 เดือน ในระหว่างการรักษาหากระดับแคลเซียมในเลือดน้อยกว่า 8.4 มก./ดล. อาจให้แคลเซียมชดเชย เพิ่มขนาดของแคลเซียมที่ใช้เป็นยาจับฟอสเฟต และ/หรือเพิ่มขนาดของวิตามินดี3 เนื่องจากยาอาจมีผลลด seizure threshold จึงควรระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยโรคลมชัก1, 5, 18 และไม่แนะนำการใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการฟอกเลือด เนื่องจากอาจทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำและฟอสเฟตในเลือดสูงได้3, 19

การฟอกเลือด

การฟอกเลือดมีผลกำจัดฟอสเฟตออกจากร่างกายได้ประมาณ 2000-2500 มก./สัปดาห์4 โดยขึ้นอยู่กับวิธีการและระยะเวลาฟอกเลือดรวมทั้งความเข้มข้นของฟอสเฟตและแคลเซียมในน้ำยาฟอกเลือด อาจพิจารณาเพิ่มระยะเวลา และ/หรือความถี่ในการฟอกเลือดในผู้ป่วยที่ไม่สามารถควบคุมระดับฟอสเฟตในเลือดได้ตามเป้าหมายจากการจำกัดปริมาณฟอสเฟตจากอาหารร่วมกับการใช้ยาจับฟอสเฟต4

การตัดต่อมพาราไทรอยด์ (Parathyroidectomy)

ผู้ป่วยที่มีระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูงกว่า 800 พคก./มล. ร่วมกับภาวะแคลเซียมและ/หรือฟอสเฟตในเลือดสูงที่มีข้อจำกัดหรือไม่ตอบสนองการรักษาด้วยยา อาจพิจารณาให้การรักษาด้วยตัดต่อมพาราไทรอยด์4

การรักษาภาวะเลือดเป็นกรด

ภาวะเลือดเป็นกรดอาจส่งผลให้เกิดการสูญเสียแคลเซียมของกระดูก, ลดการสร้างกระดูกและเพิ่มการสลายโปรตีนของร่างกาย4, 5, 20 K/DOQI แนะนำเป้าหมาย total CO2ในเลือดของผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังเท่ากับหรือมากกว่า 22 mEq/L4 ผู้ป่วยที่มีระดับ total CO2 ในเลือดต่ำกว่าเป้าหมาย อาจพิจารณา sodium bicarbonate ในขนาดเริ่มต้น 20-30 มิลลิโมลต่อวัน (sodium bicarbonate 650 mg ประกอบด้วย bicarbonate 7.6 มิลลิโมล)3 แล้วปรับขนาดยาตามการตอบสนองของผู้ป่วย21

 

สรุป

          Chronic kidney disease-related mineral bone disorders (CKD-MBD) ถือเป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่ส่งผลเพิ่มความเจ็บป่วยพิการ รวมทั้งอัตราการตาย การเฝ้าระวังและควบคุมค่าทางชีวเคมีที่สำคัญ ประกอบด้วย ระดับแคลเซียมและฟอสเฟตในเลือด และฮอร์โมนพาราไทรอยด์ถือเป็นหัวใจสำคัญในการจัดการกับภาวะดังกล่าว เนื่องจากผู้ป่วยมักไม่แสดงอาการในระยะแรกแต่สามารถตรวจพบได้จากผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ และเมื่อเกิดอาการขึ้น มักควบคุมหรือแก้ไขได้ยาก การเลือกใช้ยาอย่างเหมาะสมและการตรวจติดตามประสิทธิภาพและความปลอดภัย ถือเป็นบทบาทที่สำคัญของบุคลากรทางการแพทย์ในการดูแลผู้ป่วย CKD-MBD เพื่อให้ผู้ป่วยได้รับประโยชน์สูงสุดจากการรักษา

เอกสารอ้างอิง

1.   Friedman Peter A. Agents Affecting Mineral Ion Homeostasis and Bone Turnover. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12nd ed. New York: McGraw-Hill, 2010:2101-62.

2.   Saliba W, El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and treatment. J Am Board Fam Med 2009;22:574-81.

3.   Hudson JQ. Chronic Kidney Disease: Management of Complications. In: Talbert RT, DiPiro JT, Matzke GR, Posey LM, Wells BG, Yee GC, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York : McGraw-Hill, 2011:787-816.

4.   National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42:S1-201.

5.   Schonder KS. Chronic and end-stage kidney disease. In: Chisholm-Burns MA, Schwinghammer TL, Wells BG, Malone PM, Kolesar JM, DiPiro JT, editors. Pharmacotherapy Principles & Practice. 2nd ed. New York: McGraw-Hill, 2010:687-733.

6.   Lascano ME, Schreiber MJ, Nurko S. Chronic kidney disease. In: Carey WD, Lang DM, Hobbs R, Tomecki KJ, Skugor M, Sekeres MA, et al., editors. Current Clinical Medicine. 2nd ed. Philadelphia : Saunders, 2009:853-6.

7.   Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18:875–85. .

8.   Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009;113:S1-130.

9.   Uhlig K, Berns JS, Kestenbaum B, Kumar R, Leonard MB, Martin KJ, et al. KDOQI US commentary on the 2009 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of CKD-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Am J Kidney Dis 2010;55:773-99.

10. Bradley R. Renal bone disease. In: Ashley C, Morlidge C, editors. Introduction to Renal Therapeutics. London: Pharmaceutical Press, 2008:57-74.

11. Tonelli M, Pannu N, Manns B. Oral phosphate binders in patients with kidney failure. N Engl J Med 2010;362:1312-24.

12. Gold Standard, Inc. Calcium carbonate. Clinical Pharmacology [database online]. Available from: http://www.clinicalpharmacology.com. [Accessed Jan, 10, 2012].

13. Biggar P, Ketteler M. Sevelamer carbonate for the treatment of hyperphosphatemia in patients with kidney failure (CKD III - V). Expert Opin Pharmacother 2010;11:2739-50.

14. Bleyer AJ. Phosphate binder usage in kidney failure patients. Expert Opin Pharmacother 2003;4:941-7.

15. Albaaj F, Hutchison AJ. Lanthanum carbonate for the treatment of hyperphosphataemia in renal failure and dialysis patients. Expert Opin Pharmacother 2005;6:319-28.

16. Qazi RA, Martin KJ. Vitamin D in kidney disease: pathophysiology and the utility of treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 2010;39:355-63.

17. Barreto FC, Oliveira RAd, Oliveira RB, Jorgetti V. Pharmacotherapy of chronic kidney disease and mineral bone disorder. Expert Opin Pharmacother 2011;12:2627-40.

18. Francisco ALd. CinacalcetHCl: a novel therapeutic for hyperparathyroidism. Expert Opin Pharmacother 2005;6:441-52.

19. Martin KJ, Floege J, Ketteler M. Bone and mineral metabolism in chronic kidney disease. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive Clinical Nephrology. 4th ed. Missouri: Elsevier, 2010:969-84.

20. Bargman JM, Skorecki K. Chronic kidney disease. In: Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et al., editors. Harrison's Nephrology and Acid-Base Disorders. New York: McGraw-Hill, 2010:113-29.

21. Watnick S, Morrison G. Chronic kidney disease In: McPhee SJ, Papadakis MA, Rabow MW, editors. Current Medical Diagnosis & Treatment. 50th ed. New York: McGraw-Hill, 2011:878-86.

 

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

An Analysis of Orthopedic Injury Profiles of Pedestrian-Motor Vehicle in District Hospital (การวิเคราะห์รูปแบบภยันตรายทางออร์โธปิดิกส์ที่เกิดจากอุบัติเหตุบนท้องถนนในโรงพยาบาลชุมชน)
 
Risk Factors Analysis of Gram-Negative Osteomyelitis (การวิเคราะห์ปัจจัยเสี่ยงของการติดเชื้อกรัมลบในโพรงกระดูก)
 
Prevalence of Vitamin D Deficiency among Postmenopausal Women at Srinagarind Hospital, Khon Kaen Province, Thailand. (ความชุกของภาวะขาดวิตามินดีในสตรีวัยทองที่มารับการรักษาที่โรงพยาบาลศรีนครินทร์ จ.ขอนแก่น)
 
Appropriate Tibial Tunnel Angle and Knee Flexion Angle for Aiming Femoral Insertion in Endoscopic Anterior Curciate Ligament Reconstruction (มุมอุโมงค์ที่กระดูกแข้ง และมุมงอเข่าที่เหมาะสมในการเล็งจุดเกาะของเอ็นไขว้หน้า)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Orthopedics
 
Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0