Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Natural Products for Prevention and Treatment of Cholangiocarcinoma

ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็งท่อน้ำดี

Chariya Hahnvajanawong (จริยา หาญวจนวงศ์) 1, Wunchana Seubwai (วันชนะ สืบไวย) 2, Thidarut Boonmars (ธิดารัตน์ บุญมาศ) 3, Kulthida Vaeteewoottacharn (กุลธิดา เวทีวุฒจารย์) 4




บทคัดย่อ

          มะเร็งท่อน้ำดีเป็นมะเร็งที่มีอุบัติการณ์สูงสุดในภาคตะวันออกเฉียงเหนือของประเทศไทย  ปัจจุบันยังไม่มีการรักษามะเร็งชนิดนี้อย่างมีประสิทธิภาพ  ดังนั้นจึงมีความพยายามที่จะค้นหาสารหรือยาจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมาใช้ในแง่การป้องกันหรือรักษามะเร็ง  เนื่องจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมีสารสำคัญในการออกฤทธิ์หลายชนิด  บางชนิดสามารถออกฤทธิ์ได้กว้างและมีรายงานว่ามีศักยภาพในการป้องกันและรักษาโรคมะเร็ง เช่น phenolic compound alkaloid และ วิตามิน เป็นต้น  ในบทความนี้จะกล่าวถึงสารสำคัญกลุ่มต่างๆ ที่เคยมีรายงานการศึกษาในมะเร็งท่อน้ำดี  โดยส่วนใหญ่จะอยู่ในขั้นการทดสอบในหลอดทดลองหรือปรีคลินิกเท่านั้น

 

Abstract

          Cholangiocarcinoma (CCA) is a malignant tumor which has highest incidence in Northeast of Thailand. At the present, there is no effective treatment available. Thus, searching for novel and effective natural products used for prevention or treatment of cancer is necessary. Since natural products contain several important compounds, some compounds have wide range activity and have potential for cancer prevention and treatment such as phenolic compounds, alkaloids and vitamins etc. This review will discuss about natural compounds which have been investigated in vitro or preclinical studies in CCA.

บทนำ

          มะเร็งท่อน้ำดีเป็นมะเร็งของเซลล์เยื่อบุผนังของท่อทางเดินน้ำดี ในประเทศไทย โดยเฉพาะภาคตะวันออกเฉียงเหนือพบว่ามีอุบัติการณ์ของมะเร็งท่อน้ำดีสูงที่สุดในโลก โดยพบอุบัติการณ์ถึง 96 รายในผู้ชายและ 38 รายในผู้หญิงต่อประชากร 100,000 ราย และมีแนวโน้มเพิ่มสูงขึ้นทั่วโลก1  ส่วนใหญ่แล้วมะเร็งท่อน้ำดีในระยะเริ่มแรกมักไม่แสดงอาการที่จำเพาะประกอบกับในปัจจุบันยังไม่มีวิธีการที่ใช้ในการวินิจฉัยในระยะเริ่มแรก  ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่เข้ารับการรักษามักมีการดำเนินโรคอยู่ในระยะสุดท้าย ซึ่งมะเร็งได้ลุกลามเกินกว่าที่จะทำการรักษาได้  ในกรณีที่รักษาโดยการผ่าตัดก็มักพบการกลับเป็นซ้ำในอัตราสูง  นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยที่รับการผ่าตัดจนไม่พบเนื้อร้ายจะมีอัตรารอดชีวิตประมาณ 3 ปีราว ร้อยละ 40-602 ในขณะที่ผู้ป่วยที่ไม่สามารถผ่าตัดให้หมดไม่ว่าจะเป็นมะเร็งระยะใดๆ รวมทั้งผู้ป่วยมะเร็งในระยะลุกลาม มีอัตราการอยู่รอดถึง 5 ปี แทบเป็นศูนย์ (ร้อยละ 0-10) ไม่ว่าจะรักษาด้วยวิธีใดก็ตาม  ทำให้มะเร็งชนิดนี้มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีและมีอัตราการตายสูง3  ปัจจุบันยังไม่มีการรักษามะเร็งชนิดนี้อย่างมีประสิทธิภาพ เนื่องจากผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยส่วนใหญ่จะมีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งแล้ว  ทำให้การรักษาโดยการผ่าตัดและการฉายรังสีมักไม่ได้ผล การรักษาระยะนี้ต้องใช้ยาต้านมะเร็งซึ่งยังคงมีข้อจำกัด เช่น ปัญหาดื้อยาและผลข้างเคียงของยาที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วย  ดังนั้นความพยายามที่จะค้นหาสารหรือยาจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ (natural product) มาใช้ในแง่การป้องกันมะเร็งในระยะแรก (ระยะที่ I, II ซึ่งเป็นระยะที่รักษาหายได้) หรือใช้ในการรักษา โดยที่มีอาการพิษต่ำจึงมีความจำเป็น

         ปัจจุบันเชื่อว่าการพัฒนาของโรคมะเร็งเกิดจากการอักเสบจากหลายสาเหตุ โดยมีกระบวนการการขับเคลื่อนโดยเซลล์อักเสบต่างๆ cytokine, chemokine และเอนไซม์  ถ้ามีการกระตุ้นการอักเสบอยู่อย่างต่อเนื่องจะส่งผลให้เกิดการทำลายเนื้อเยื่อและDNA แล้วทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของสภาวะแวดล้อมในบริเวณที่มีการอักเสบ (inflammatory microenvironment) อย่างต่อเนื่อง นำไปสู่การกลายพันธุ์ของ DNA และเป็นมะเร็งในที่สุด (รูปที่ 1)  แม้ว่าการตอบสนองของโฮสต์จะดูเหมือนเป็นการยับยั้งการบาดเจ็บที่เกิดขึ้น แต่ในทางตรงกันข้ามก็อาจทำให้มีการพัฒนาโรคมะเร็งผ่านกลไกต่างๆ โดยมีโมเลกุลที่สำคัญในกระบวนการอักเสบ เช่น pro-inflammatory cytokine, anti-inflammatory cytokine, chemokine, inducible nitric oxide synthase (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2), and hypoxia-inducible factor-1a (HIF-1a), matrix metalloproteinase (MMP), methyl-accepting chemotaxis protein (MCP), epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VCAM) และ intracellular adhesion molecule (ICAM)  โดยมีหน้าที่ในการตอบสนองต่อการอักเสบ นอกจากนี้ การเกิดมะเร็งยังประกอบด้วยหลายขั้นตอน ได้แก่ initiation, promotion, progression, invasion และ metastasis  การก่อมะเร็งเป็นภาวะที่เกิดจากความผิดปกติในระดับโมเลกุลที่ทำให้การควบคุมการเจริญเติบโต การแบ่งเซลล์ การแพร่กระจายของเซลล์  และการตายของเซลล์ผิดปกติไป จนอยู่นอกเหนือการควบคุมของเซลล์ข้างเคียงจนกลายเป็นมะเร็งในที่สุด4  จากกลไกการเกิดมะเร็งที่เป็น multifactorial และ multistep process ทำให้การรักษามีได้หลายวิธีตั้งแต่การป้องกันไปจนถึงการรักษา 

รูปที่ 1 การพัฒนาของมะเร็งที่เกิดจากการอักเสบ

 

        การกระตุ้นจากภายในหรือภายนอกทำให้เกิดการอักเสบ ในขั้นตอนเริ่มต้นของการอักเสบจะพบเม็ดเลือดขาวเคลื่อนที่ไปยังบริเวณอักเสบ เกิดสารอนุมูลอิสระเพื่อกำจัดสิ่งแปลกปลอม และทำลายเนื้อเยื่อใกล้เคียง  ในกระบวนการอักเสบจะมีการหลั่ง proinflammatory cytokine เช่น  interleukin 1 (IL1), interleukin 6 (IL6), tumor necrosis factor alpha (TNF-a) และ chemokine มีการซ่อมแซมเนื้อเยื่อโดย matrix metalloproteinase (MMP), methyl-accepting chemotaxis protein (MCP)  ถ้ามีการกระตุ้นการอักเสบตลอดเวลานำไปสู่การทำลายเนื้อเยื่อและ DNA อย่างต่อเนื่องจนนำไปสู่การกลายพันธุ์ (tumor initiation) มีการแสดงออกของ epidermal growth factor (EGF) เพิ่มขึ้น  มีการสร้างหลอดเลือดใหม่โดย vascular endothelial growth factor (VEGF)  เมื่อมีการกระตุ้น inflammatory microenvironment อย่างต่อเนื่อง  จะทำให้มีการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างต่อเนื่อง (tumor progression) และมีการแพร่กระจายไปยังเนื้อเยื่ออื่นๆ (tumor invasion & metastasis)  รวมทั้งแสดงกลไกการออกฤทธิ์ของสารในการยับยั้งมะเร็งระยะเริ่มแรก  มะเร็งระยะกระตุ้น  มะเร็งระยะก้าวหน้า  และมะเร็งระยะแพร่กระจาย

ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง

         พืชและสิ่งมีชีวิตหลายชนิดเป็นแหล่งของยารักษาโรคที่สำคัญของมนุษย์มาเป็นเวลายาวนาน ปัจจุบันนี้พืชสมุนไพรกำลังได้รับความสนใจในการนำมาศึกษาวิจัยเพื่อทำเป็นยารักษาโรคต่างๆ รวมทั้งโรคมะเร็ง  นอกจากนี้ยังมีการรายงานข้อมูลยืนยันถึงความพยายามที่จะค้นหาสารหรือยาจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ เพื่อใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง  โดยพบว่าสารหลายตัวอยู่ในระหว่างการศึกษาระดับคลินิก และหลายตัวถูกผลิตเป็นยาแผนปัจจุบันและใช้เป็นยารักษามะเร็งอย่างแพร่หลายในปัจจุบัน เช่น vinblastin, vincristine, doxorubicin, citarabine และ paclitaxel เป็นต้น  เนื่องจากในผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมีสารสำคัญในการออกฤทธิ์หลายชนิด บางชนิดสามารถออกฤทธิ์ได้กว้าง และมีรายงานว่ามีศักยภาพป้องกันหรือรักษาโรคมะเร็ง เช่น phenolic compound, alkaloid, carotenoid, และวิตามิน เป็นต้น  ดังนั้นในบทความนี้จะกล่าวถึงสารสำคัญกลุ่มต่างๆ ที่เคยมีรายงานการศึกษาในมะเร็งท่อน้ำดี ดังนี้

          1. Phenolic compound

Phenolic compound คือสารที่มีสูตรโครงสร้างเป็นวงแหวนที่มีหมู่ –HO ตั้งแต่ 1 กลุ่มขึ้นไป จากโครงสร้างของสารทำให้แบ่ง phenolic compound ออกเป็นกลุ่มย่อยๆหลายกลุ่ม ดังนี้

1.1 Stilbene

สารในกลุ่มนี้ได้แก่ resveratrol ซึ่งอยู่ในกลุ่ม polyphenol มีชื่อทางเคมี คือ 3-4-5’-hydroxystilbene พบในพืชตระกูลถั่ว องุ่น ต้นหม่อน ต้นบลูเบอร์รี่ ตรวจพบครั้งแรกในรากของพืชชื่อ Polygonum cuspudatum (Itadori tea) ซึ่งเป็นสมุนไพรของประเทศจีนและญี่ปุ่น  มีคุณสมบัติเป็น anti-inflammatory agent ต่อมาพบว่า trans-resveratrol พบมากในเปลือกและเมล็ดขององุ่น (grapevine, Vitis spp.) สารในกลุ่มนี้ช่วยลดอุบัติการณ์การเกิด cardiovascular disease ในกลุ่มผู้บริโภคไวน์แดง จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า resveratrol มีฤทธิ์ต้านออกซิเดชั่น ช่วยควบคุม metabolism ของไขมัน มีฤทธิ์ต้านการกลายพันธุ์ มีฤทธิ์ยับยั้งการเกิดมะเร็ง5และมีฤทธิ์เป็น chemopreventive agent ในมะเร็งหลายชนิด6 ได้แก่ มะเร็งตับ มะเร็งปอด และมะเร็งหลอดอาหาร เป็นต้น  resveratrol ยังมีฤทธิ์ต้านมะเร็ง โดยพบว่า resveratrol มีฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งหลายชนิด7 ได้แก่ เซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลือง มะเร็งเต้านม มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งตับอ่อน มะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งปากมดลูก และมะเร็งตับ เป็นต้น  นอกจากนี้ยังมีรายงานว่า resveratrol สามารถชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis ในมะเร็งหลายชนิด8 ได้แก่ มะเร็งเต้านมและมะเร็งตับอ่อน จากการศึกษาโดย จริยา หาญวจนวงศ์ และคณะ ในปี พ.ศ. 25549 พบว่า resveratrol สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี KKU-100 และ KKU-M156 โดยการชักนำให้เกิดการหยุดวัฏจักรของเซลล์ KKU-100 ที่ระยะ G0/G1 โดยการไปลดการแสดงออกของโปรตีน cyclin D1, cyclin E, cyclin-dependent kinase (Cdk) 2 และ Cdk4 ในขณะที่ไปเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน p53, Cdk inhibitor (CDKI), p21 และ p27  ส่วนในเซลล์ KKU-M156  resveratrol ไปชักนำให้เกิดการหยุดวัฏจักรของเซลล์ที่ระยะ S และ G2 phase โดยไปเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน cyclin E, Cdk2, p53 และ p27 ในขณะที่ไปลดการแสดงออกของโปรตีน cyclin B1 และ Cdk1 และยังพบว่า resveratrol ชักนำให้เซลล์มะเร็งทั้งสองชนิดนี้ตายแบบ apoptosis โดยไปเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน Bax และ apoptosis-inducing factor (AIF) ในขณะที่ไปลดการแสดงออกของโปรตีน Bcl-2 และ survivin  ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นเอนไซม์ caspase-9 และ caspase-3 เกิด DNA fragmentation และเซลล์ตายแบบ apoptosis  จากการศึกษานี้สรุปได้ว่า resveratrol ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีโดยการหยุดวัฏจักรของเซลล์ที่ระยะต่างกันในเซลล์ต่างชนิดกัน และยังชักนำให้เซลล์มะเร็งตายแบบ apoptosis ผ่านทาง mitochondrial-dependent apoptosis pathway ทั้งแบบอาศัยเอนไซม์ caspase และไม่อาศัยเอนไซม์ caspase

          จากการศึกษาโดย Frampton G และคณะในปี พ.ศ. 255410  เมื่อทำการศึกษาในหลอดทดลองโดยใช้เซลล์มะเร็งท่อน้ำดี Mz-ChA-1 พบว่า resveratrol ไปเสริมฤทธิ์ยา 5-fluorouracil (5-FU) ยา gemcitabine และยา mitomycin C ในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์และการเพิ่มการตายของเซลล์แบบ apoptosis  เมื่อทำการศึกษาในสัตว์ทดลองโดยใช้เซลล์ Mz-ChA-1 พบว่าในหนูกลุ่มที่ให้ resveratrol ร่วมกับ 5-FU จะทำให้ขนาดของก้อนมะเร็งเล็กลง และพบเซลล์ที่ตายแบบ apoptosis ในก้อนมะเร็งเพิ่มขึ้น เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มที่ได้รับ 5-FU อย่างเดียว  ในขณะเดียวกัน resveratrol ยังมีผลในการลดการแสดงออกของยีนและโปรตีน p450 1b1 (Cyp1b1) ในเซลล์ Mz-ChA-1 และในก้อนมะเร็งของสัตว์ทดลอง  เมื่อทำการทดลองโดยใช้เซลล์ Mz-Cyp 1b1 ซึ่งเป็นเซลล์ที่ถูกเอายีน Cyp 1b1ออกไป พบว่าเซลล์นี้มีความไวต่อยาต้านมะเร็งสูงกว่าเซลล์ที่ไม่ได้เอายีนนี้ออก (mock-transfected cell) ทั้งในหลอดทดลองและสัตว์ทดลอง  จากการศึกษานี้ แสดงให้เห็นว่า resveratrol อาจถูกนำมาใช้เป็น adjunct therapy ในการที่จะไปเสริมฤทธิ์ยาต้านมะเร็งในอนาคต

 

1.2 Caged xanthones

สารกลุ่มนี้พบได้ในพืชจีนัส Garcinia sp. เช่น ต้นรงทอง เป็นพืชในวงศ์ Guttiferae มีชื่อทางวิทยาศาสตร์ว่า Garcinia hanburyi Hook. f. ได้มีการนำมาใช้เป็นยาถ่าย ยารักษาแผลติดเชื้อ รักษาโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรัง ริดสีดวงทวาร และแผลกดทับ  จากการศึกษาสารเคมีพบว่า ยาง ผล และลำต้น มีสาร caged xanthone หลายชนิด ได้แก่ desoxymorellin, isomorellin, isomorellinol, morellic acid, gambogic acid, desoxygambogenin, hanburin, forbesione และ dihydroisomorellin11 มีรายงานการทดลองพบว่าสารสกัดจากรงทองมีฤทธิ์ต้านอักเสบ ฤทธิ์ลดไข้ และฤทธิ์แก้ปวด และยังพบว่าสาร caged xanthone หลายชนิดมีฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็ง รวมทั้งฤทธิ์ anti-tumor11 จากการศึกษาโดย จริยา หาญวจนวงศ์ และคณะ ในปี พ.ศ. 255312  พบว่าสาร caged xanthone 4 ชนิดที่แยกได้จากต้นรงทอง ได้แก่ สาร isomorellin, isomorellinol, gambogic acid และ forbesione มีฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี KKU-100 และ KKU-M156 โดยที่มีฤทธิ์ต่อเซลล์เม็ดเลือดขาวของคน (peripheral blood mononuclear cell) ในระดับต่ำ  และยังพบว่า caged xanthone ทั้ง 4 ชนิดชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis โดยไปเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน Bax และ AIF ในขณะที่ไปลดการแสดงออกของโปรตีน Bcl-2 และ survivin ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นเอนไซม์ caspase-9 และ caspase-3 เกิด DNA fragmentation และเซลล์ตายแบบ apoptosis  ผลจากการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า caged xanthone ทั้ง 4 ชนิด ชักนำให้เซลล์มะเร็งท่อน้ำดีตายแบบ apoptosis ผ่านทาง mitochondrial-dependent pathway ทั้งแบบอาศัยและไม่อาศัยเอนไซม์ caspase

1.3 Terpene

Terpene หรือ terpenoid เป็นสารที่ประกอบด้วยหน่อยย่อย isoprenoid เป็นกลุ่มของสารที่พบมากที่สุดในธรรมชาติ โดยพบมากกว่า 40,000 ชนิด ส่วนใหญ่พบในพืช แต่บางชนิดพบได้ในแบคทีเรียและเชื้อรา  โดยพบอยู่ในรูปของสารอนุพันธ์ของเมแทบอไลต์  สาร terpenoid แบ่งกลุ่มตามหน่วยย่อยของ isoprenoid ที่พบในโครงสร้าง เช่น monoterpene, diterpene และ triterpene เป็นต้น  ฤทธิ์ของ terpenoid โดยเฉพาะฤทธิ์ในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง มีการศึกษาอย่างแพร่หลายในมะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งเต้านม มะเร็งปอด มะเร็งตับ และมะเร็งตับอ่อน  การศึกษาในมะเร็งท่อน้ำดี มีรายงานในปี พ.ศ. 2541 โดยทัศนีย์ เต็งชัยศรี และคณะ13 พบว่าสารสกัด triptolide (diterpene) จากพืช Tripterygium wilfordii มีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี  โดยกระตุ้นกระบวนการตายแบบ apoptosis ในเซลล์ที่ดื้อต่อ tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)14 และเมื่อให้ร่วมกับ TRAIL15 หรือ tumor necrotic factor-a16 พบว่าจะเสริมฤทธิ์ในการยับยั้งการเจริญเติบโตได้

Jong-Hyun Kim และคณะได้รายงานในปี พ.ศ. 254817 ว่าสาร parthenolide  (sesquiterpene lactone) ที่พบในพืช Tanacetum parthenium สามารถกระตุ้นให้เกิดการตายแบบ apoptosis ในเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี โดยทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของศักย์ไฟฟ้าที่เยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย  รายงานเพิ่มเติมโดย Bo-Ra Yun และคณะในปี พ.ศ. 255318 พบว่า parthenolide มีผลทำให้โปรตีน Nrf2 เคลื่อนที่เข้านิวเคลียสเพิ่มขึ้นและกระตุ้นการแสดงออกของเอนไซม์ heme oxygenase-1 ซึ่งจะส่งผลให้เกิดการตายแบบ apoptosis เพิ่มขึ้น  นอกจากนี้ อุไรวรรณ ส่งเสียง และคณะ ในปี พ.ศ. 255319 ได้ทำการศึกษาโดยใช้ zerumbone (crystalline sesquiterpene) ที่แยกได้จากเหง้าของพืช Zingiber zerumbet Smith มาใช้เป็นสารตั้งต้นในการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมี ได้สารอนุพันธ์ทั้งสิ้น 17 ชนิด เมื่อนําไปทดสอบพบว่าอนุพันธ์ที่ 5, 10, 14 และ 20 แสดงฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีในระดับที่แตกต่างกัน  เมื่อศึกษาโดยวิธี molecular docking โดยมีเป้าหมายที่โปรตีนกลุ่มเอนไซม์และตัวรับหลายชนิด เช่น cyclin dependent kinase 2 (CDK2), CDK5, epidermal growth factor receptor (EGFR) และ Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)  พบว่า สารอนุพันธ์ที่ 5 จะมีอันตรกิริยากับ EGFR ที่ดีกว่าโมเลกุลอื่นที่ทดสอบ  จากผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า อนุพันธ์ที่ 5 น่าจะมีบทบาทในการนำมาใช้ในการรักษาโรคมะเร็งในอนาคต  และการศึกษาโดย ชุลิดา เหมตะศิลป์ และคณะ ในปี พ.ศ. 255420 พบว่าสารสกัดจากเชื้อรา Phomopsis archeri ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่ม pentacyclic และ tetracyclic aromatic sesquiterpene เช่น phomoarcherin A, phomoarcherin B, phomoarcherin C และ Kampanol A มีฤทธิ์ในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี

            1.4 Macrolactone

จากการศึกษาโดย มงคล บัวใหญ่รักษา และคณะ ในปี พ.ศ. 255421 ได้ทำการแยกสารอนุพันธ์ของ lasiodiplodin หลายชนิดจากเชื้อรา Syncephalastrum racemosum จากการทดสอบฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี พบว่าสาร (5S)-5-hydroxy-de-O methyllasiodiplodin มีฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี KKU-M139, KKU-M156 และ KKU-M213 โดยให้ค่า IC50 เท่ากับ 18.10, 14.30 และ 19.04 มคก./มล. ตามลำดับ

            1.5 Lactone

สารในกลุ่มนี้ ได้แก่ mollicellin ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่ม depsidone จากการศึกษาโดย ปริ่มมาลา ขำคมเขตต์ และคณะ ในปี พ.ศ. 255222  ได้ทำการแยกสารในกลุ่ม depsidone จากเชื้อรา Chaetomium brasiliense เมื่อนำมาทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพพบว่าสาร mollicellin บางชนิดมีฤทธิ์ต้านเชื้อมาลาเรีย (Plasmodium falciparum) และสาร mollicellin K มีฤทธิ์ต้านเชื้อวัณโรค (Mycobacterium tuberculosis) และฤทธิ์ต้านเชื้อรา (Candida albican) เมื่อทำการทดสอบฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี พบว่าสาร mollicellin B, C, E, F, K, M และ N มีฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีทั้ง 5 ชนิด KKU-100, KKU-M139, KKU-M156, KKU-M213, และ KKU-M214 โดยให้ค่า IC50 อยู่ในช่วง 2.5 ถึง 15.7 มคก./มล.

          1.6 Tannin

แทนนิน (tannin) เป็นสารในกลุ่ม polyphenolic compound  ให้ความฝาดในพืช พบได้ในพืชหลายชนิด เช่น องุ่นโดยเฉพาะอย่างยิ่งในเมล็ดและเปลือก, ใบชา, ใบมันสำปะหลัง, มะยม, กาแฟ, ข้าวโพด, ข้าวฟ่าง, ถั่ว, เปลือกเงาะ, เปลือกมังคุด ,กล้วย, ผลมะยม เป็นต้น  แทนนินมีฤทธิ์ทางชีวภาพที่หลากหลาย เช่น ฤทธิ์ต้านออกซิเดชั่น (anti-oxidation), ฤทธิ์กำจัดอนุมูลอิสระ (radical scavenging properties), และฤทธิ์ต้านมะเร็ง  จากการศึกษาของ Marienfeld และคณะในปี พ.ศ. 254623 พบว่าแทนนินขนาด 50-100 ไมโครกรัม/มล. สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีชนิด Mz-ChA-1 ได้  เมื่อเทียบกับ polyphenolic compound อื่นๆ เช่น catechin, quercetin, epicatechin, epigallocatechin-3-gallate ที่ไม่สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนได้  โดยพบว่าแทนนินทำให้เซลล์ที่นำมาทดสอบมีการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน p27KIP1  ในขณะที่ไปลดการแสดงออกของโปรตีน p21WAF/CIP1  การศึกษาในสัตว์ทดลองที่ทำการปลูกถ่ายเซลล์มะเร็ง (xenograft) แล้วให้ดื่มน้ำที่มีสารแทนนินในปริมาณ 0.05 เปอร์เซ็นต์ ติดต่อกันเป็นเวลานาน 7 สัปดาห์  พบว่าขนาดของก้อนมะเร็งท่อน้ำดีในสัตว์ทดลองที่ได้รับแทนนินมีขนาดเล็กลง 2.5 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับสารดังกล่าว และไม่พบพิษจากแทนนินในสัตว์ทดลอง  ในปี พ.ศ. 2550 Naus และคณะ24 พบว่านอกจากการให้แทนนินจะไปช่วยลดการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีแล้ว ยังมีฤทธิ์เสริมประสิทธิภาพยาเคมีบำบัด เช่น mitomycin C และ 5-fluorouracil  แล้วยังช่วยลดพิษจากยาดังกล่าวด้วย

         2. Alkaloid

          Alkaloid เป็นสารที่พบได้มากในพืชหลายๆชนิด โดยทั่วไป alkaloid มักจะเป็นสารไม่มีสี มีคุณสมบัติเป็นด่างและมี nitrogen เป็นส่วนประกอบของ cyclic part สารกลุ่มนี้ถูกนำมาใช้ในทางการแพทย์อย่างแพร่หลาย เช่น สารต้านอนุมูลอิสระ และสารต้านการอักเสบ เป็นต้น นอกจากนี้ยังมีรายงานถึงฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งท่อน้ำดีทั้งในการทดลองระดับห้องปฏิบัติการ และระดับ clinical trial ดังนี้

2.1 Epipodophyllotoxin เป็นกลุ่มยาเคมีบำบัดที่จัดอยู่ในกลุ่ม alkaloid ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ topoisomerase II ส่งผลให้เซลล์ไม่สามารถสร้าง DNA สายใหม่ได้ และกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์  จากการศึกษาของ Ekstrom และคณะ ในปี พ.ศ. 254125 ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีโดยการใช้ etoposide ซึ่งเป็นสารที่อยู่ในกลุ่ม epipodophyllotoxin พบว่าผู้ป่วยมีการตอบสนองแบบ partial response ร้อยละ 6 และมีค่าเฉลี่ยอัตรารอดชีพ 4.5 เดือน

2.2 Taxane เป็น microtubule-stabilizing agent ที่ขัดขวางกระบวนการ spindle microtubule dynamic ส่งผลให้เกิดการยับยั้งกระบวนการแบ่งเซลล์ และกระตุ้นการตายของเซลล์แบบ apoptosis26  อย่างไรก็ตาม กลไกการออกฤทธิ์ยับยั้งมะเร็งของสารประเภท taxane ก็ยังไม่ทราบเป็นที่แน่ชัด  สารกลุ่มนี้ถูกใช้เป็นยาเคมีบำบัด ที่ใช้รักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งรังไข่ มะเร็งปอด และมะเร็งเต้านม เป็นต้น  โดยทำให้ผู้ป่วยโรคมะเร็งมีอัตรารอดชีพ (overall survival rate) และ disease-free survival time เพิ่มขึ้น  ซึ่งในปัจจุบันมีการใช้ taxane ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดี ทั้งการใช้เป็นยาเดี่ยวและใช้ร่วมกับยาอื่น  การทดลองในระดับห้องปฏิบัติการพบว่า paclitaxel สามารถเสริมฤทธิ์ต้านมะเร็งของการรักษาด้วย photodynamic27   การศึกษาโดย Furumoto และคณะในปี พ.ศ. 255528 พบว่าการใช้ paclitaxel รักษาผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดี สามารถเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยได้  นอกจากนี้ยังพบว่า paclitaxel สามารถควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีในผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้อีกด้วย  จากการศึกษาโดย Sakurai ในปี พ.ศ. 255329 ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีที่กลับมาเป็นซ้ำโดยใช้ paclitaxel ร่วมกับ gemcitabine พบว่าสามารถลดระดับ CA19-9 ในซีรัม และยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปยังอวัยวะอื่นๆได้ถึง 6 เดือน

          2.3 Cepharanthin (CEP) เป็น biscoclaurine alkaloid ที่สกัดจากรากของต้น Stephania cepharantha Hayata เป็นสารสกัดที่ใช้อย่างแพร่หลายในประเทศญี่ปุ่น เพื่อรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ โดยไม่มีผลข้างเคียงใดๆกับผู้ใช้  นอกจากนี้ยังมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งช่องปาก มะเร็งเม็ดเลือดขาว มะเร็งตับ และมะเร็งท่อน้ำดี  จาการศึกษาของ วันชนะ สืบไวย และคณะ ในปี พ.ศ. 255330 พบว่า CEP สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตและชักนำให้เกิดการตายแบบ apoptosis ของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี ทั้งในระดับเซลล์เพาะเลี้ยง สัตว์ทดลอง และชิ้นเนื้อของผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดี โดยไม่พบผลข้างเคียงใดๆ ในสัตว์ทดลอง  โดยที่ CEP ไปยับยั้งการทำงานของ NF-kB และกระตุ้นการตายแบบ apoptosis ผ่านเอนไซม์ caspase

            3. Carotenoid

Carotenoid เป็นรงควัตถุที่พบในคลอโรพลาสต์ (chloroplast) และโครโมพลาสต์ (chromoplast) ของผลไม้ ดอกไม้ และใบของพืช  นอกจากนี้ยังพบ carotenoids ได้ในสัตว์ จุลชีพที่สังเคราะห์แสงได้  ในพืช carotenoids จะดูดกลืนพลังงานแสง เพื่อส่งต่อให้คลอโรฟิลล์ในกระบวนการสังเคราะห์แสง และเป็นตัวจับรังสีอัลตราไวโอเลต จึงปกป้องพืชจากปฏิกิริยาออกซิเดชันอันเนื่องจากแสง (photo oxidation) และยังป้องกันการทำลายเซลล์จากอนุมูลอิสระ  โครงสร้างโมเลกุลของ carotenoids ประกอบด้วยหน่วยไอโซพรีน (isoprene unit) จำนวน 8 หน่วย ที่เกิดพันธะโควาเลนต์กัน และทำให้เกิดคอนจูเกชันของพันธะคู่เป็นสายยาว (extensive conjugated double bond) ซึ่งระบบคอนจูเกชันนี่เองที่ทำให้ carotenoid เป็นสารที่มีสีและมีคุณสมบัติในการต้านออกซิเดชัน  สารกลุ่ม carotenoid ที่มีความสำคัญในมนุษย์ ได้แก่ เบตาแคโรทีน (β-carotene) และไลโคพีน (lycopene) จากการศึกษาของ Drozda R และคณะ ในปี พ.ศ. 255031 พบการลดลงของระดับ β-carotene ในผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีเมื่อเทียบกับกลุ่มอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี

 

4. วิตามิน

วิตามิน เป็นสารอินทรีย์ที่ร่างกายจำเป็นต้องได้รับ เพื่อการเจริญเติบโตและการดำรงชีวิต วิตามินแบ่งเป็น 2 ชนิด ได้แก่ วิตามินที่ละลายในน้ำและวิตามินที่ละลายในไขมัน  โดยทั่วไปร่างกายจำเป็นต้องได้รับวิตามินในปริมาณเล็กน้อย แต่ในสภาวะที่เกิดพยาธิสภาพในร่างกาย เชื่อว่าร่างกายจะต้องการวิตามินบางชนิดเพิ่มสูงขึ้น ซึ่งบทบาทของวิตามินนั้นในการยับยั้งการเจริญเติบโตของมะเร็งหลายชนิดยังอยู่ในระหว่างการศึกษา  ในมะเร็งท่อน้ำดีมีรายงานที่เกี่ยวข้องกับบทบาทของวิตามิน โดยเฉพาะกลุ่มที่ละลายในไขมันต่อการยับยั้งการเกิดมะเร็งและการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง ดังนี้

4.1 วิตามินอี ทำหน้าที่เป็นสารแอนติออกซิแดนท์ โดยช่วยป้องกันการเกิดอนุมูลอิสระ การศึกษาโดย วิทยา ธรรมวิทย์ และคณะ ในปี พ.ศ. 254432 พบว่าการให้วิตามินอีแก่หนูแฮมสเตอร์ ซึ่งจำลองการเกิดมะเร็งตับและมะเร็งท่อน้ำดีที่กระตุ้นโดยการให้สารก่อมะเร็ง sodium nitrite และ aminopyrine พบว่ากลุ่มที่ได้รับวิตามินอีร่วมกับสารก่อมะเร็งมีอุบัติการณ์เกิดมะเร็งตับและมะเร็งท่อน้ำดีน้อยกว่ากลุ่มที่ได้รับสารก่อมะเร็งเพียงอย่างเดียว

4.2 วิตามินดี เป็นวิตามินที่ร่างกายสามารถสังเคราะห์ได้เพียงพอต่อความต้องการของร่างกายโดยจะสังเคราะห์ที่ผิวหนังเป็นวิตามินดี 3 และเปลี่ยนรูปที่ไตเป็นรูปที่ทำงานได้ คือ 1,25-dihydroxy vitamin D3  วิตามินดีจะทำหน้าที่โดยจับกับตัวรับวิตามินดี (vitamin D receptor; VDR) และทำหน้าที่กระตุ้นการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการควบคุมสมดุลแคลเซียมในร่างกาย  การเจริญเติบโตและการเปลี่ยนสภาพของเซลล์ (differentiation)  การศึกษาโดยวันชนะ สืบไวย และคณะ ในปี พ.ศ. 255033 พบว่าในเนื้อเยื่อมะเร็งท่อน้ำดีมีการแสดงออกของ VDR เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะมะเร็งท่อน้ำดีชนิดที่มีการพยากรณ์ของโรคดี เช่น ชนิด papillary หรือชนิด well/moderately differentiated adenocarcinoma  นอกจากนี้ยังพบว่าการแสดงออกของ VDR ในเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี ทำให้การตอบสนองต่อการรักษาโดยใช้ calcitriol และอนุพันธ์ของวิตามินดีชนิด 22-oxa-1,25-dihydroxy vitamin D3 ดีขึ้น  จากการศึกษาในห้องปฏิบัติการ พบว่าวิตามินดีมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี โดยการชักนำให้เกิดการหยุดวัฏจักรของเซลล์ที่ระยะ G0/G1 โดยการไปลดการแสดงออกของโปรตีน cyclin D1 ในขณะที่ไปเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน p21 และสามารถกระตุ้นการตายแบบ apoptosis ได้34

4.3 วิตามินเค  เป็นวิตามินที่สังเคราะห์ได้โดยแบคทีเรียที่อาศัยอยู่ในลำไส้ใหญ่ ทำหน้าที่สำคัญในการเกิด post-translational modification ของโปรตีนที่ทำให้เลือดแข็งตัว  ทำให้โปรตีนดังกล่าวทำหน้าที่ได้  วิตามินเคที่พบในธรรมชาติมี 2 รูปแบบได้แก่ วิตามินเค 1 (VK1) และวิตามินเค 2 (VK2) โดย VK2 เป็นรูปแบบที่พบในสัตว์ รายงานโดย Masanobu Enomoto ในปี พ.ศ. 255035 พบว่าการให้ VK2 (MK4) จะสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี โดยหยุดวัฏจักรของเซลล์ กระตุ้นการตายแบบ apoptosis และ autophagy

            5. สารอื่นๆ

         5.1 สารสกัดหยาบจากต้นโคคลาน

            โคคลาน (Mallotus repandus, Euphorbiaceae) เป็นพืชที่พบได้ทั่วไปในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ ซึ่งมีสารสำคัญหลายชนิดที่พบมากคือ triterpenoid  จากการศึกษาโดย พิศมัย  เหล่าภัทรเกษม และคณะ ในปี พ.ศ. 255336 ทำการศึกษาถึงศักยภาพของสารสกัดด้วยแอลกอฮอล์จากส่วนเปลือกต้นโคคลาน  พบว่าสารสกัดโคคลานสามารถยับยั้งการเคลื่อนที่ของเซลล์หลอดเลือดและเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี KKU-100 และ KKU-M139 ได้ตามขนาดที่เพิ่มขึ้น   ผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า สารที่ได้จากการสกัดโคคลานด้วยแอลกอฮอล์น่าจะออกฤทธิ์ต้านการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งได้

5.2 สารสกัดหยาบจากต้นรางจืด

รางจืด (Thunbergia laurifolia Linn.) เป็นพืชสมุนไพรประเภทไม้เถาเลื้อย  มีสารสำคัญที่มีคุณสมบัติในการกำจัดหรือขับสารพิษ  และยังมีฤทธิ์ทางชีวภาพหลายอย่าง เช่น ฤทธิ์ต้านอักเสบ ฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ  จากการศึกษาของ อรสา วงศ์ชาลี และคณะ ในปี พ.ศ. 255537 พบว่าการให้สารสกัดหยาบจากใบรางจืดขนาด 100 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม โดยการป้อนเป็นเวลา 1 เดือน ในสัตว์ทดลองที่ติดเชื้อพยาธิใบไม้ตับหรือที่ได้รับสารก่อมะเร็งไนโตรโซไดเมทิลเอมีน (N -Nitrosodimethylamine) สามารถลดการทำลายเซลล์ตับและลดการอักเสบได้  จากผลการทดลองแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของรางจืดในการที่จะนำมาใช้สำหรับป้องกันการเกิดมะเร็งท่อน้ำดีได้ในอนาคต

5.3 สารผสมโชไซโคโต๊ะ (Sho-saiko-to)

สารผสมโชไซโคโต๊ะประกอบด้วยสมุนไพร 7 ชนิด ได้แก่ รากหญ้าเจ้าชู้ (bupleurum root), หัวปั้นเซี่ย (pinellia tuber), รากสคิวเทลลาเรีย (scutellaria root), โสม (ginseng), สารสกัดชะเอมเทศ (licorice root), ขิง (ginger), ผลพุทรา (jujube)  มีสรรพคุณในการบำรุงตับ  มีการใช้อย่างแพร่หลายในประเทศจีนและญี่ปุ่นกว่าร้อยปีมาแล้ว   จากการศึกษาของ Shimizu และคณะ ในปี พ.ศ.254238 พบว่า โชไซโคโต๊ะกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งชนิด KIM-1  นอกจากนี้ ในปี พ.ศ. 2545 Kusunose และคณะ39 พบว่าโชไซโคโต๊ะยังลดการอักเสบและการเกิดพังผืดในเนื้อตับ (liver fibrosis) ที่ถูกชักนำโดยสารก่อมะเร็งไนโตรซามีน ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งท่อน้ำดี

5.4 สารผสมโฮชุเอคไคโต๊ะ Hochu-ekki-to (TJ-41)

สารผสมโชไซโคโต๊ะประกอบด้วยสมุนไพร 10 ชนิด ได้แก่  หวงฉี (Astragali radix)

ไป๋จู๋ (Atractyloclis lanceae rhizoma )  เหรินเซินหรือโสมคน (Ginseng radix)  ตังกุย (Angelicase radix)  ไฉหู (Bupleuri radix)  ตั่วโจก (Zizyphi fructus)  เปลือกส้มแมนดาริน Aurantii nobilis pericarpium  กันเฉ่า (Glycyrrhizae radix)  เซิงหมา (Cimicifugae rhizoma)  ขิง  Zingiberis rhizoma (2.0%)  สารผสมแต่ละชนิดนิยมใช้ผสมเป็นยาบำรุงร่างกายในประเทศจีนและญี่ปุ่นเช่นกัน  ในปี พ.ศ. 2552 Tsuneoka และคณะ 40 พบว่าโฮชุเอคไคโต๊ะ ขนาด 1,000 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม โดยการป้อนเป็นเวลา 18 สัปดาห์ ในสัตว์ทดลองที่เหนี่ยวนำให้เกิดมะเร็งท่อน้ำดีด้วย การผ่าตัดทางเดินน้ำดีและได้รับสารก่อมะเร็งไนโตรโซบิสเอมีน (N-nitrosobis (2-oxopropyl) amine ) สามารถป้องกันการเกิดมะเร็งท่อน้ำดีได้

 

สรุป

         จากที่กล่าวมาข้างต้น จะเห็นได้ว่ามีผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่ได้จากพืชหรือสิ่งมีชีวิตหลายชนิดมีบทบาทสำคัญในการป้องกันหรือรักษามะเร็งท่อน้ำดี  ผ่านหลายๆกระบวนการ (ตารางที่ 1) ได้แก่ ต้านการอักเสบ ต้านอนุมูลอิสระ และต้านมะเร็ง โดยควบคุมวัฏจักรเซลล์ ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis  ดังนั้น การนำผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมาใช้ในการป้องกัน, รักษา หรือใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัด เพื่อเสริมฤทธิ์ของยา หรือลดพิษของยา  จึงเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการรักษามะเร็งท่อน้ำดีในอนาคต

 

ตารางที่ 1 ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่มีบทบาทสำคัญในการป้องกันหรือรักษามะเร็งท่อน้ำดี

ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ

กลไกการออกฤทธิ์

การศึกษาอยู่ในระดับ

1. Phenolic compounds

 

 

1.1 Resveratrol

 

1.1 ฤทธิ์ต้านอักเสบ  ฤทธิ์ต้านออกซิเดชั่น  ฤทธิ์ต้านการกลายพันธุ์  ฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง  ฤทธิ์หยุดวัฏจักรของเซลล์  ฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis  และเสริมฤทธิ์ยาเคมีบำบัด

1.1 ศึกษาในสัตว์ทดลอง

 

1.2 Caged xanthones

1.2 ฤทธิ์ต้านอักเสบ  ฤทธิ์หยุดวัฏจักรของเซลล์  และฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis

1.2 ศึกษาในหลอดทดลอง

1.3 Terpene: triptolide, parthenolide และ zerumbone

1.3 ฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง  และฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis

 

1.3 ศึกษาในหลอดทดลอง

 

1.4 Macrolactone: lasiodiplodin

1.4 ฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง 

 

1.4 ศึกษาในหลอดทดลอง

1.5 Lactone: mollicellins

1.5 ฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง  

1.5 ศึกษาในหลอดทดลอง

1.6 Tannin

1.6 ฤทธิ์ต้านออกซิเดชั่น  ฤทธิ์กำจัดอนุมูลอิสระ  ฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง  และเสริมฤทธิ์ยาเคมีบำบัด

1.6 ศึกษาในสัตว์ทดลอง

2. Alkaloids

 

 

2.1 Epipodophyllotoxins: etoposide

2.1 ฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ topoisomerase II  และฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis

2.1 ใช้รักษาผู้ป่วย

 

2.2 Taxanes: paclitaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3 Cepharanthin

 

2.2 ฤทธิ์ขัดขวางกระบวนการ spindle microtubule dynamics ส่งผลให้เกิดการยับยั้งกระบวนการแบ่งเซลล์  ฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis  เสริมฤทธิ์ต้านมะเร็งของการรักษาด้วย photodynamic  และฤทธิ์ยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง

2.3 ฤทธิ์ต้านอักเสบ  ฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง  ฤทธิ์หยุดวัฏจักรของเซลล์  และฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis

 

 

 

2.2 ใช้รักษาผู้ป่วย

 

 

 

 

 

2.3 ศึกษาในสัตว์ทดลอง

 

3. Carotenoids

3. ฤทธิ์ต้านออกซิเดชั่น

3. ศึกษาในผู้ป่วย

4. วิตามิน

4.1 วิตามินอี

 

4.2 วิตามินดี

 

 

4.3 วิตามินเค

 

4.1 ฤทธิ์ต้านออกซิเดชั่น  ฤทธิ์ยับยั้งการเกิดมะเร็ง

4.2 ฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง  ฤทธิ์หยุดวัฏจักรของเซลล์  และฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis

4.3 ฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็ง  ฤทธิ์หยุดวัฏจักรของเซลล์  และฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตายแบบ apoptosis

 

4.1 ศึกษาในสัตว์ทดลอง

4.2 ศึกษาในสัตว์ทดลอง

 

 

4.3 ศึกษาในหลอดทดลอง

 

5. สารอื่นๆ

5.1 สารสกัดหยาบจากต้นโคคลาน

5.2 สารสกัดหยาบจากต้นรางจืด

5.3 สารผสมโชไซโคโต๊ะ

5.4 สารผสมโฮชุเอคไคโต๊ะ

 

5.1 ฤทธิ์ยับยั้งการเคลื่อนที่ของเซลล์หลอดเลือดและเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี

5.2 ฤทธิ์ต้านอักเสบ  และฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ

 

5.3 ฤทธิ์ต้านอักเสบ  และฤทธิ์ชักนำให้เซลล์ตาย

5.4 ฤทธิ์ป้องกันการเกิดมะเร็ง

 

5.1 ศึกษาในหลอดทดลอง

5.2 ศึกษาในสัตว์ทดลอง

 

5.3 ศึกษาในสัตว์ทดลอง

5.4 ศึกษาในสัตว์ทดลอง

เอกสารอ้างอิง

1.       Lazaridis KN, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Gastroenterol 2005; 128:1655-67.

2.       Jarnagin WR, Fong Y, DeMatteo RP, Gonen M, Burke EC, Bodniewicz BJ, et al. Staging, resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2001; 234:507-17.

3.       ทองอวบ อุตรวิเชียร. Cholangiocarcinoma. ใน: ณรงค์ ไวท์ยางกูร, อรุณ เผ่าสวัสดิ์, ชุมศักดิ์ พฤกษาพงษ์, ทองดี ชัยพานิช, บรรณาธิการ. ศัลยศาสตร์วิวัฒน์ 7. กรุงเทพฯ: กรุงเทพเวชสาร. 2532; 540-92.

4.       Allavena P, Garlanda C, Borrello MG, Sica A, Mantovani A. Pathways connecting inflammation and cancer. Curr Opin Genet Dev 2008; 18:3-10.

5.       Ahmad A, Farhan AS, Singh S, Hadi SM. DNA breakage by resveratrol and Cu(II): reaction mechanism and bacteriophage inactivation. Cancer Lett 2000; 154:29-37.

6.       Yu L, Sun ZJ, Wu SL, Pan CE. Effect of resveratrol on cell cycle proteins in murine transplantable liver cancer. World J Gastroenterol 2003; 9:2341-3.

7.       Joe AK, Liu H, Suzui M, Vural ME, Xiao D, Weinstein IB. Resveratrol induces growth inhibition, S-phase arrest, apoptosis, and changes in biomarker expression in several human cancer cell lines. Clin Cancer Res 2002; 8:893-903.

8.       Kim YA, Choi BT, Lee YT, Park DI, Rhee SH, Park KY, et al. Resveratrol inhibits cell proliferation and induces apoptosis of human breast carcinoma MCF-7 cells. Oncol Rep 2004; 11:441-6.

9.       Hahnvajanawong C, Ketnimit S, Boonyanugomol W, Pattanapanyasat K, Chamgramol Y, Sripa B, et al. Inhibition of cell cycle progression and apoptotic activity of resveratrol in human intrahepatic cholangiocarcinoma cell lines. Asian Biomed 2011; 5:775-85.

10.     Frampton GA, Lazcano EA, Li H, Mohamad A, DeMorrow S: Resveratrol enhances the sensitivity of cholangiocarcinoma to chemotherapeutic agents. Lab Invest 2010; 90:1325-38.

11.     Han QB, Wang YL, Yang L, Tso TF, Qiao CF, Song JZ, et al. Cytotoxic polyprenylated xanthones from the resin of Garcinia hanburyi. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2006; 54:265-7.

12.     Hahnvajanawong C, Boonyanugomol W, Nasomyon T, Loilome W, Namwat N, Anantachoke N, et al. Apoptotic activity of caged xanthones from Garcinia hanburyi in cholangiocarcinoma cell lines. World J Gastroenterol 2010; 16:2235-43.

13.     Tengchaisri T, Chawengkirttikul R, Rachaphaew N, Reutrakul V, Sangsuwan R, Sirisinha S. Antitumor activity of triptolide against cholangiocarcinoma growth in vitro and in hamsters. Cancer Lett 1998; 133:169-75.

14.     Panichakul T, Intachote P, Wongkajorsilp A, Sripa B, Sirisinha S. Triptolide sensitizes resistant cholangiocarcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis. Anticancer Res 2006; 26:259-65.

15.     Clawson KA, Borja-Cacho D, Antonoff MB, Saluja AK, Vickers SM. Triptolide and TRAIL combination enhances apoptosis in cholangiocarcinoma. J Surg Res 2010; 163:244-9.

16.     Panichakul T, Wanun T, Reutrakul V, Sirisinha S. Synergistic cytotoxicity and apoptosis induced in human cholangiocarcinoma cell lines by a combined treatment with tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and triptolide. Asian Pac J Allergy Immunol 2002; 20:167-73.

17.     Kim JH, Liu L, Lee SO, Kim YT, You KR, Kim DG. Susceptibility of cholangiocarcinoma cells to parthenolide-induced apoptosis. Cancer Res 2005; 65:6312-20.

18.     Yun BR, Lee MJ, Kim JH, Kim IH, Yu GR, Kim DG. Enhancement of parthenolide-induced apoptosis by a PKC-alpha inhibition through heme oxygenase-1 blockage in cholangiocarcinoma cells. Exp Mol Med 2010; 42:787-97.

19.     Songsiang U, Pitchuanchom S, Boonyarat C, Hahnvajanawong C, Yenjai C. Cytotoxicity against cholangiocarcinoma cell lines of zerumbone derivatives. Eur J Med Chem 2010; 45:3794-802.

20.     Hemtasin C, Kanokmedhakul S, Kanokmedhakul K, Hahnvajanawong C, Soytong K, Prabpai S, et al. Cytotoxic pentacyclic and tetracyclic aromatic sesquiterpenes from Phomopsis archeri. J Nat Prod 2011; 74:609-13.

21.     Buayairaksa M, Kanokmedhakul S, Kanokmedhakul K, Moosophon P, Hahnvajanawong C, Soytong K. Cytotoxic lasiodiplodin derivatives from the fungus Syncephalastrum racemosum. Arch Pharm Res 2011; 34:2037-41.

22.     Khumkomkhet P, Kanokmedhakul S, Kanokmedhakul K, Hahnvajanawong C, Soytong K. Antimalarial and cytotoxic depsidones from the fungus Chaetomium brasiliense. J Nat Prod 2009; 72:1487-91.

23.     Marienfeld C, Tadlock L, Yamagiwa Y, Patel T. Inhibition of cholangiocarcinoma growth by tannic acid. Hepatology 2003; 37:1097-104.

24.     Naus PJ, Henson R, Bleeker G, Wehbe H, Meng F, Patel T. Tannic acid synergizes the cytotoxicity of chemotherapeutic drugs in human cholangiocarcinoma by modulating drug efflux pathways. J Hepatol 2007; 46:222-9.

25.     Ekstrom K, Hoffman K, Linne T, Eriksson B, Glimelius B. Single-dose etoposide in advanced pancreatic and biliary cancer, a phase II study. Oncol Rep 1998; 5:931-4.

26.     Huizing MT, Misser VH, Pieters RC, ten Bokkel Huinink WW, Veenhof CH, Vermorken JB, et al. Taxanes: a new class of antitumor agents. Cancer Invest 1995; 13:381-404.

27.     Park S, Hong SP, Oh TY, Bang S, Chung JB, Song SY. Paclitaxel augments cytotoxic effect of photodynamic therapy using verteporfin in gastric and bile duct cancer cells. Photochem Photobiol Sci 2008; 7:769-74.

28.     Furumoto K, Nagashima D, Okuno M, Kojima H, Fuji H, Mori T, et al. [Improved QOL in a case of remnant gastric cancer with common bile duct obstruction treated with weekly paclitaxel therapy and cholecystojejunostomy]. Gan To Kagaku Ryoho 2012; 39:123-6.

29.     Sakurai N, Okada T, Iizawa H. [A case of recurrent cholangiocarcinoma responding to weekly paclitaxel]. Gan To Kagaku Ryoho 2010; 37:1333-5.

30.     Seubwai W, Vaeteewoottacharn K, Hiyoshi M, Suzu S, Puapairoj A, Wongkham C, et al. Cepharanthine exerts antitumor activity on cholangiocarcinoma by inhibiting NF-kappaB. Cancer Sci 2010; 101:1590-5.

31.     Drozda R, Grzegorczyk K, Rutkowski M, Smigielski J, Kolomecki K. [The estimation of antioxidative vitamins concetrations in blood plasma of patients with neoplasms of gallblader and biliary tract]. Pol Merkur Lekarski 2007; 22:391-4.

32.     Thamavit W, Pratoomtone P, Kongtim S, Shirai T, Ito N. Inhibition by Vitamin E of Cholangiocarcinoma Induction due to Combined Nitrite and Aminopyrine. Asian Pac J Cancer Prev 2001; 2:69-70.

33.     Seubwai W, Wongkham C, Puapairoj A, Khuntikeo N, Wongkham S. Overexpression of vitamin D receptor indicates a good prognosis for cholangiocarcinoma: implications for therapeutics. Cancer 2007; 109:2497-505.

34.     Seubwai W, Wongkham C, Puapairoj A, Okada S, Wongkham S. 22-oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 efficiently inhibits tumor growth in inoculated mice and primary histoculture of cholangiocarcinoma. Cancer 2010; 116:5535-43.

35.     Enomoto M, Tsuchida A, Miyazawa K, Yokoyama T, Kawakita H, Tokita H, et al.  Vitamin K2-induced cell growth inhibition via autophagy formation in cholangiocellular carcinoma cell lines. Int J Mol Med 2007; 20:801-8.

36.     Laupattarakasem P, Sripa B, Hahnvajanawong C. Effect of Mallotus repandus on vascular endothelial and cholangiocarcinoma cells migration. Srinagarind Med J 2010; 25:201-7.

37.     Wonkchalee O, Boonmars T, Aromdee C, Laummaunwai P, Khunkitti W, Vaeteewoottacharn K, et al. Anti-inflammatory, antioxidant and hepatoprotective effects of Thunbergia laurifolia Linn. on experimental opisthorchiasis. Parasitol Res 2012 ;111(1):353-9.

38.     Shimizu I, Ma YR, Mizobuchi Y, Liu F, Miura T, Nakai Y, et al. Effects of Sho-saiko-to, a Japanese herbal medicine, on hepatic fibrosis in rats. Hepatology 1999; 29:149-60.

39.     Kusunose M, Qiu B, Cui T, Hamada A, Yoshioka S, Ono M, et al. Effect of Sho-saiko-to extract on hepatic inflammation and fibrosis in dimethylnitrosamine induced liver injury rats. Biol Pharm Bull 2002; 25:1417-21.

40.     Tsuneoka N, Tajima Y, Kitasato A, Fukuda K, Kitajima T, Adachi T, et al. Chemopreventative effect of hochu-ekki-to (TJ-41) on chemically induced biliary carcinogenesis in hamsters. J Surg Res 2009; 151(1):22-7.

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Incidence of Positive Culture form Catheter Tip after Endotracheal Tube Suctioning Uning Disposable VS. Sterilized Reusable Gloves (การศึกษาเปรียบเทียบอัตราการเพราะเชื้อได้ผลบวกจากปลายสายดูดเสมหะจากท่อช่วยหายใจเมื่อใช้ถุงมือปราศจากเชื้อในห้องผ่าตัดโรงพยาบาลศรีนครินทร์)
 
Enterotoxins, TSST-1 Production and Drug Semsitivity Of Staphyrococcus aureus Isolated from Hospital Staffs And Medical Student in Srinagarind Hospital (Enterotoxins, Toxic shock syndrome toxin- 1 และความไวต่อยาของเชื้อ Staphylococcus aureus ที่แยกจากบุคลากรโรงพยาบาลและนักศึกษาแพทย์ โรงพยาบาลศรีนครินทร์ )
 
Diarrhea due to Vibrio cholera 0139 in Srinagarind Hospital (โรคอุจจาระร่วงอย่างแรงจากเชื้อ Viabrio cholera 0139ในโรงพยาบาลศรีนครินทร์ )
 
Ebola Virus (อีโบลา)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Microbiology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0