Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Drug Monitoring Aspects of Mycophenolate in Post-Kidney Transplantation

เภสัชจลนศาสตร์คลินิก และมุมมองของการตรวจติดตามระดับยา mycophenolate ในผู้ป่วยหลังได้รับการปลูกถ่ายไต

Patcharaporn Sudchada (พัชราภรณ์ สุดชาฎา) 1




บทคัดย่อ

            Mycophenolic acid (MPA) เป็นยากดภูมิคุ้มกันที่ได้รับการยืนยันแล้วว่าเป็นยาที่มีประสิทธิภาพ และ ใช้กันอย่างแพร่หลาย เพื่อป้องกันการปฏิเสธไตในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไต เนื่องจาก MPA เป็นยาที่มีช่วงการรักษาแคบ ดังนั้นการตรวจติดตามระดับยาในเลือดจึงเป็นปัจจัยสำคัญที่ต้องพิจารณา ในช่วงหลายสิบปีที่ผ่านมา ผลการศึกษาหลายการศึกษาพบว่า ระดับยาต่ำสุดก่อนให้ยาครั้งต่อไป (trough concentration) มีความสัมพันธ์ในระดับต่ำ กับประสิทธิภาพ และความปลอดภัย จึงอาจไม่เหมาะสมสำหรับการใช้เป็นตัวชี้วัด เมื่อเทียบกับ พื้นที่ใต้กราฟ ระหว่าง ความเข้มข้นของยาและเวลา (area under the drug concentrations-time curve, AUC) นอกจากนี้  MPA เป็นยาที่มีความผันแปรภายใน และ ระหว่างตัวบุคคลสูง ซึ่งมีหลายปัจจัยที่อาจมีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์คลินิกของยานี้ เช่น เชื้อชาติ เพศ การทำงานของไต การทำงานของตับ เวลาหลังการปลูกถ่ายไต อัลบูมินในกระแสเลือด โรคที่ผู้ป่วยเป็นร่วม ยากดภูมิคุ้มกันอื่นๆ และ ยาอื่น ๆที่ได้รับร่วมด้วย เป็นต้น ดังนั้น การตรวจติดตามระดับยาในเลือดของ MPA จึงไม่ได้เป็นข้อแนะนำที่ต้องปฏิบัติในทุกราย แต่อาจมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของร่างกาย หรือผู้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดพิษจากยา ดังนั้นการติดตามการตอบสนอง จากอาการ และอาการแสดงทางคลินิกจึงเป็นการปฏิบัติที่เหมาะสมที่สุดในปัจจุบัน สำหรับการปรับขนาดยา MPA

 

Mycophenolic acid (MPA) is proved to be an effective immunosuppressive agent and has been widely used in combinations with other immunosuppressive agents to prevent allograft rejection in post-kidney transplantation. Since MPA has a narrow therapeutic window, therapeutic monitoring of the drug has been an important issue. Over the past decade, numerous studies have reported that the trough concentration of MPA is less suitable than the area under the drug concentration-time curve (AUC) as a parameter for the monitoring of MPA, due to poor relationship between the trough concentration and the efficacy and safety of the drug. Moreover, it has been noted that the pharmacokinetics of MPA has high inter- and intra-individual variabilities. Numbers of factors may have influences on MPA clinical pharmacokinetics including ethnicity, gender, renal and liver functions, time-post-transplant, serum albumin, co-morbidities, other immunosuppressive agents, and other non-immunosuppressive agents. Therefore, therapeutic drug monitoring of MPA is not routinely recommended in practice but may be beneficial in patients with high risk of immunologic response or drug toxicity. At present, monitoring through clinical responses is the best way in clinical practice.

บทนำ

          ยากดภูมิคุ้มกันหลายชนิดถูกนำมาใช้ในผู้ป่วยหลังการปลูกถ่ายไต เพื่อป้องกันการปฏิเสธไต (allograft rejection) ได้แก่  calcineurin inhibitors : CNI (cyclosporine และ tacrolimus) mTor inhibitors (sirolimus และ everolimus)1-5 นอกจากนี้ยังมียาอีกชนิดหนึ่งที่มีการใช้อย่างแพร่หลายในปัจจุบันในผู้ป่วยกลุ่มนี้ คือ mycophenolic acid (MPA) ซึ่งอยู่ในกลุ่ม antimetabolites   ยา MPA เป็นยาที่มีช่วงยายังผลการรักษาแคบ (narrow therapeutic window) และมีความแตกต่างทางเภสัชจลนพลศาสตร์ ระหว่างตัวบุคคล (inter-variability) และในบุคคล (intra-variability)1 สูง ปัจจัยหลายอย่างอาจมีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ ของยานี้ ได้แก่ เชื้อชาติ เพศ การทำงานของไต การทำงานของตับ  เวลาหลังการปลูกถ่ายไต  อัลบูมินในกระแสเลือด โรคที่ผู้ป่วยเป็นร่วม  รวมถึงยากดภูมิคุ้มกันอื่น และ ยาอื่น ๆ ที่ผู้ป่วยได้รับ2-23

          ปัจจุบัน MPA มีการผลิตออกสู่ท้องตลาด ทั้งหมด 2 รูปแบบ คือ mycophenolate mofetil (MMF) และ enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS)11,12 โดยยา MMF 1 กรัม เทียบเท่ากับ EC-MPS 720 มิลลิกรัม ทั้งในด้านของ ระดับความเข้มข้นของ MPA, mycophenolic acid glucuronide (MPAG) และ Acyl-MPAG (AcMPAG) ในเลือด รวมถึงการยับยั้ง inosine monophosphate dehydrogenase(IMPDH)1 อย่างไรก็ตามยาทั้งสองรูปแบบนี้ อาจมี ความแตกต่างกันในมุมมองของการตรวจติดตามระดับยาในเลือด

          เมื่อเทียบกับ MMF กระบวนการดูดซึมยา ในรูปแบบ EC-MPS จะช้ากว่า ทำให้ระดับความเข้มข้นของยาสูงสุด (maximum concentration, Cmax) มีความแตกต่างกัน และทำให้กระบวนการการเกิด enterohepatic recirculation เกิดช้าลงด้วย ในที่สุดอาจส่งผลให้ระดับยาต่ำสุดก่อนให้ยาครั้งต่อไป (trough concentration, Ctrough) ของ MPA สูงขึ้น และมีความแตกต่างกันระหว่างตัวบุคคลสูงร่วมกับความแตกต่างระหว่างแต่ละบุคคลด้านเภสัชจลนศาสตร์  จึงทำให้ แนวคิดของการตรวจติดตามระดับ Ctrough สำหรับ MMF ที่เป็นปัญหาเดิมอยู่ก่อนแล้ว ยิ่งเป็นปัญหามากขึ้น สำหรับ EC-MPS24  เนื่องจากไม่สามารถทำนายระดับความเข้มข้นของยา MPA เมื่อเวลาเปลี่ยนไปได้อย่างถูกต้องและแม่นยำ  และไม่สามารถนำหลักการ จำกัดการสุ่มตัวอย่าง (limit sampling) สำหรับการตรวจติดตามระดับยาในเลือดไปใช้ได้24

            ยาที่ควรมีการตรวจติดตามระดับยาในเลือดนั้น ควรเป็นยาที่มีช่วงการรักษาแคบ  ประสิทธิภาพ และอาการข้างเคียงของยาต้องสัมพันธ์โดยตรงกับระดับยาในเลือดอย่างชัดเจน และมีความแตกต่างทางด้าน เภสัชจลนศาสตร์ ทั้งภายในและระหว่างตัวบุคคล ในปัจจุบันข้อมูลความสัมพันธ์ระหว่างระดับยาในเลือด กับประสิทธิภาพ และความปลอดภัย ของยากดภูมิคุ้มกัน เช่น cyclosporine, tacrolimus หรือ sirolimus เป็นที่ชัดเจน ดังนั้นยาเหล่านี้จึงเหมาะที่จะทำการตรวจติดตามระดับยาในเลือด และใช้เป็นแนวทางในการปรับขนาดยา อย่างไรก็ตามสำหรับ MPA นั้น ความสัมพันธ์ระหว่างประสิทธิภาพ และความปลอดภัยกับระดับยาในเลือดยังไม่ชัดเจน รวมทั้งข้อมูลของ MPA ยังไม่เพียงพอ  จึงยังเป็นข้อโต้แย้งในการกำหนดให้ตรวจติดตามระดับยาในเลือดของ MPA เป็นมาตรฐานที่ต้องปฏิบัติในผู้ป่วยปลูกถ่ายไต25

เภสัชจลนพลศาสตร์ ของ mycophenolate

            MPA มีคุณสมบัติเป็น noncompetitive, selective, reversible inhibitor ของ inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่สำคัญในกระบวนการสร้าง guanosine nucleotides ของวิถีแบบ de novo26 MMF และ EC-MPS ถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้มากกว่าร้อยละ 902,27 หลังจาก MMF ผ่านกระบวนการ hydrolysis ในทางเดินอาหาร ได้เป็น MPA จากนั้น MPA จะถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย เวลาตั้งแต่ได้รับยาจนถึงเวลาที่ยามีระดับสูงสุดในเลือด Cmax คือ 1-2 ชั่วโมง (time to maximum concentration, Tmax)2,28 และ Tmax ของ EC-MPS จะประมาณ 4 ชั่วโมงหลังจากการรับประทาน29,30

 

          เมื่อ  MPA ถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือด จะผ่านกระบวนการเมตาบอลิซึมโดยเอนไซม์ uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) ที่เซลล์เยื่อบุทางเดินอาหาร ตับ และไตได้เป็น mycophenolic acid glucuronide (MPAG) ซึ่งเป็นสารที่ไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา (inactive metabolite)  และ acyl–MPAG ซึ่งบทบาทของ acyl-MPAG ยังไม่แน่ชัด สำหรับ MPAG ประมาณร้อยละ 40 (ร้อยละ10-60) จะถูกขับออกทางน้ำดี โดยโปรตีนที่ทำหน้าที่ในการขนส่ง เรียกว่า multidrug resistance-associated protein 2 (MRP-2 หรือ ABCC2) หลังจากนั้นจะถูกสลายหมู่ glucuronide ออกโดย แบคทีเรียในลำไส้ และถูกดูดกลับเข้าสู่กระเลือดอีกครั้งหนึ่ง เรียกกระบวนการนี้ว่า enterohepatic recirculation   MPAG และ acyl-MPAG ถูกขับออกจากร่างกายโดยกระบวนการ tubular secretion ผ่านโปรตีน MRP-2 ทำให้ MPA ประมาณร้อยละ 95 ถูกขับออกทางปัสสาวะในรูปของ glucuronide metabolite  นอกจากนี้ MPA และ MPAG จับกับ albumin ประมาณร้อยละ 97 และ 82 ตามลำดับ ดังนั้น protein binding จึงมีความสำคัญต่อการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาดังกล่าวด้วย1         

ปัจจัยที่มีผลต่อความแตกต่างทางเภสัชจลนศาสตร์

          เภสัชจลนศาสตร์ ของ MPA มีความแตกต่างกันภายในตัวบุคล (within–subject variability) และ ระหว่างบุคคล (between-subject variability) สูง2-23 ซึ่งอาจเกิดจากหลายปัจจัย ได้แก่

          ระยะเวลาหลังการปลูกถ่ายไต  AUC ของ MPA ในช่วง 2-3 สัปดาห์แรกหลังการปลูกถ่ายไต จะต่ำกว่า AUC ของ MPA ในช่วง 1-6 เดือนหลังการปลูกถ่ายไตประมาณ ร้อยละ 30-50 การเพิ่ม AUC ของ MPA เมื่อเวลาผ่านไป อาจเนื่องจากหลายปัจจัย เช่น  การลดลงของขนาด steroids, cyclosporine หรือ tacrolimus รวมถึงการที่ไตทำงานดีขึ้น ทำให้ระดับ อัลบูมินในกระแสเลือดเพิ่มขึ้น MPA อิสระ (Free fraction ของ MPA) จึงลดระดับลง  ส่งผลให้ เมตาบอลิซึมของ MPA ลดลง ทำให้ความเข้มข้นของ MPA โดยรวมในเลือดสูงขึ้น เป็นต้น2-5

            การทำงานของไต หากผู้ป่วยมีการทำงานของไตบกพร่อง ทำให้การขับอออกของ MPAG ลดลง ในผู้ป่วยที่มี GFR < 25 mL/min นั้น ระดับของ MPAG จะสะสมมากกว่าปกติถึง 3-6 เท่า ซึ่ง MPAG ที่สูงขึ้นนี้จะไปแข่งขัน และแทนที่ MPA ที่ binding sites ของ albumin ในเลือด นอกจากนี้ ภาวะ uremia มีผลลดการจับของ MPA กับ albumin เช่นเดียวกัน ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีการเพิ่มขึ้นของระดับ MPAG ร่วมกับ ภาวะ uremia จะทำให้ MPA อิสระ (free fraction) เพิ่มมากขึ้น ซึ่งในผู้ป่วยที่มีไตทำงานปกติระดับ MPA อิสระ จะเพิ่มขึ้นประมาณร้อยละ 1-2.5 แต่หากผู้ป่วยมีการทำงานของไตบกพร่อง ระดับ MPA อิสระ จะเพิ่มขึ้นถึงร้อยละ 7 หรือมากกว่า ดังนั้นจึงควรระวังการแปลผล ค่าความเข้มข้นของ MPA ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่องอย่างรุนแรง1,6-8

            การทำงานของตับ จากรายงานการศึกษา MMF แบบให้ครั้งเดียวในผู้ป่วยที่มีภาวะ compensated alcoholic cirrhosis พบว่า ภาวะ cirrhosis ไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ MPA หรือ MPAG  อาจสามารถอธิบายได้จากการเพิ่ม renal glucuronidation เพื่อชดเชยการลดลงของ MPA glucuronidation ที่ตับ ในปัจจุบันบริษัทผู้ผลิตแนะนำว่าไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่อง  เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลแน่ชัดถึงผลกระทบที่เกิดขึ้น11,12

            อาหาร  โดยเฉพาะอาหารไขมันสูง ไม่มีผลต่อ AUC แต่มีผลต่อ Cmax ของ MPA โดยมีผลลดลงร้อยละ 30-40 ดังนั้นเพื่อลดความผันแปรของการดูดซึม จึงควรรับประทานยาในเวลาท้องว่าง  แต่ในระยะยาวหากผู้ป่วยมีอาการข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารจากยา อาจให้ยาพร้อมอาหารได้11,12

            Dialysis  ระหว่างการทำ hemodialysis ความเข้มข้นของ MPA ไม่เปลี่ยนแปลง แต่ความเข้มข้นของ MPAG จะลดลง โดยเพาะในรายที่มีความเข้มข้นของ MPAG สูงอยู่ก่อนหน้าแล้ว  อย่างไรก็ตามบริษัทผู้ผลิตแนะนำว่าไม่ต้องปรับขนาด ของ MPA ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย hemodialysis11-13

            เชื้อชาติ ผู้ป่วยที่มีเชื้อชาติอเมริกันผิวดำ มีอัตราการเกิดการปฏิเสธไตอย่างเฉียบพลันมากกว่าชาวคอเคเซียน14  แต่จากการศึกษาของการให้ MMF นั้นพบว่า AUC  ของ MPA และ AUC ของ MPAG ของทั้งสองเชื้อชาติไม่แตกต่างกัน15  ซึ่งผลตรงข้ามกับการศึกษาหนึ่งของผู้เขียนและคณะเมื่อไม่นานนี้พบว่า Clearance ของ MPA ใน เชื้อชาติอเมริกันผิวดำ เร็วกว่าชาว คอเคเซียน16 แต่สำหรับ MPS ยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัด นอกจากนี้บทบาทของความแตกต่างในด้านพันธุกรรมของเอนไซม์ UGT และ หน้าที่ของ MRP-2 อาจมีส่วนเกี่ยวข้อง ซึ่งยังต้องทำการศึกษาต่อไป1

            เพศ ผลการศึกษาจากบางการศึกษาแสดงถึงความแตกต่างระหว่างเพศ โดยเพศชายมีอัตราส่วนระหว่าง MPAG:MPA สูงกว่าหญิง ประมาณ ร้อยละ 50 อาจเกิดจาก MPA glucuronidation ในเพศชายเร็วกว่าในหญิง  เพราะอาจเกิดการแข่งขันระหว่าง MPA และ estrogen ในการจับกับ UGT จึงทำให้อัตราการเมตาบอลิซึมในเพศหญิงลดต่ำลง17  แต่บางการศึกษาก็ไม่พบความแตกต่างของ MPA และ MPAG ในทั้งสองเพศ1

            โรคร่วม ภาวะโรคร่วมอาจส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของผู้ป่วย ในผู้ป่วย cystic fibrosis หรือ ผู้ป่วย emphysema ต้องเพิ่มขนาดยาประมาณร้อยละ 30 ของ ขนาดรักษาสำหรับผู้ป่วยทั่วไป เพื่อให้ได้ระดับความเข้มข้นถึงระดับการรักษา ในผู้ป่วยมี่มีปัญหาทางเดินอาหารอาจทำให้การดูดซึมยาลดลง หรือผู้ป่วยที่มีปัญหาที่ตับอาจรบกวนกระบวนการ enterohepatic recycling ได้ นอกจากนี้ในผู้ป่วย cystic fibrosis หรือผู้ป่วยโรคอื่นที่มี albumin ต่ำ ทำให้เพิ่มการขับยาที่อยู่ในรูปอิสระ (free drug) นอกจากนี้ระดับ bilirubin ที่สูงขึ้นอาจไปแทนที่ MPA ที่ albumin binding sites  ได้18

            ยาที่ได้รับร่วมด้วย

            ยากดภูมิคุ้มกันอื่น ที่ผู้ป่วยได้รับร่วมด้วยเช่น glucocorticoids และ calcineurin inhibitors อาจมีผลต่อระดับยา MPA ในเลือดของผู้ป่วย มีรายงานชัดเจนว่า ในผู้ป่วยที่ได้รับ cyclosporine ร่วมกับ mycophenolate  cyclosporine มีผลลด ระดับ MPA ได้ร้อยละ 30-40 และ เพิ่มระดับ MPAG เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับ tacrolimus หรือ sirolimus19  กลไกที่เกิดขึ้นอาจเกิดจากการที่ cyclosporine ยับยั้งการทำงานของ MRP-2 ซึ่ง  MRP-2 ทำหน้าที่ในการขนส่ง MPAG ออกทางน้ำดี ทำให้ลดการเกิดกระบวนการ enterohepatic recirculation ทำให้การเปลี่ยน MPAG เป็น MPA เพื่อถูกดูดซึมกลับเข้าสู่กระแสเลือดลดลง20 หากผู้ป่วยหยุด cyclosporine  ระดับความเข้มข้นของ MPA ในเลือดอาจเพิ่มขึ้นถึง ร้อยละ 50-1001  ดังนั้นในผู้ป่วยที่ได้รับ cyclosporine อาจจำเป็นต้องเพิ่มขนาดของ MPA หรือหากมีการเปลี่ยนยาจาก cyclosporine ไปเป็นยา tacrolimus หรือ sirolimus อาจจำเป็นต้องลดขนาดยา MPA ลง

          Corticosteroids และ rifampicin มีคุณสมบัติเป็น enzyme inducers อาจมีผลลดระดับ MPA ในเลือดได้เช่นกัน โดยเพิ่มการสร้างเอนไซม์ UGT ซึ่ง UGT เป็น เอนไซม์ที่ทำหน้าที่ในการเมตาบอไลส์ MPA เป็น MPAG นอกจากนี้อาจมีผลต่อ การเพิ่มการทำงานของตัวขนส่ง MRP-2 ซึ่งทำหน้าที่ในการพา MPAG ขับออกทางน้ำดี และ ไต21,22

          Sevelamer เป็นยาที่ใช้ในการดักจับฟอสเฟตในทางเดินอาหาร ซึ่งจากการศึกษาพบว่าหากให้ยานี้ร่วมกับ MPA จะทำให้ระดับ MPA ในเลือดลดลงถึงร้อยละ 2523 โดยที่ sevelamer จะรบกวนการดูดซึม และกระบวนการ enterohepatic recirculation ของ MPA นอกจากนี้ cholestyramine antacids, iron และ calcium อาจมีผลลดระดับ MPA ในเลือด โดยอาจลดการดูดซึมของ MPA เข้าสู่กระแสเลือด1  

การตรวจติดตามระดับยาในเลือด (Therapeutic drug monitoring)

            ในปัจจุบันการตรวจติดตามระดับยาในเลือด ของ MPA ยังเป็นข้อโต้แย้งถึงประโยชน์ทางคลินิก จากการศึกษาที่ผ่านมา ความสัมพันธ์ระหว่าง ระดับยาต่ำสุด (trough concentration, Ctrough) และ การเกิดการปฏิเสธไต อยู่ในระดับต่ำ เมื่อเทียบกับ พื้นที่ใต้กราฟ ระหว่าง ความเข้มข้นของยาและเวลา (area under the drug concentrations-time curve, AUC) นอกจากนี้ ความสัมพันธ์ของระดับ MPAในเลือด  และผลลัพธ์ทางคลินิก ยังไม่ชัดเจน ทั้งในด้านประสิทธิภาพ และความปลอดภัย แม้ว่าปัจจุบันจะมีการตรวจติดตามระดับยาในเลือดของ MPA บ้างแล้ว แต่ก็ยังมีข้อถกเถียงเกี่ยวกับระดับยาเป้าหมายที่เหมาะสม   ซึ่งต้องพิจารณาถึง ยากดภูมิคุ้มกันอื่น ๆที่ผู้ป่วยได้รับร่วมด้วย รวมถึงความแตกต่างระหว่างบุคคล และปัจจัยต่าง ๆที่อาจมีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยาดังที่ได้กล่าวมาแล้ว ทำให้การตรวจติดตามระดับยาในเลือดของ MPA ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไต ยังไม่ถูกกำหนดให้เป็นสิ่งที่ต้องปฏิบัติทางคลินิกในผู้ป่วยทุกราย แต่อาจมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดพิษจากยา หรือได้รับยาไม่ถึงระดับรักษา (ตารางที่ 1)30    

          เมื่อพิจารณาถึงความสัมพันธ์ ระหว่าง MPA exposure และการเกิด acute rejection จากการศึกษาที่ผ่านมา พบว่า ระดับ MPA exposure (AUC12 h หรือ Ctrough) มีความสัมพันธ์กับการเกิดการปฏิเสธไตแบบเฉียบพลัน (acute rejection) ในช่วง 3 เดือนแรกหลังการได้รับการปลูกถ่ายไต  แต่หลัง 3 เดือนนั้นความสัมพันธ์นี้ยังไม่ชัดเจน ซึ่งมีปัจจัยหลายอย่างที่อาจมีผลต่อระดับยาในเลือด โดยเฉพาะยากดภูมิคุ้มกันอื่น ที่ผู้ป่วยได้รับร่วมด้วย  นอกจากนี้การเกิดพิษจาก MPA ที่สำคัญ และพบบ่อยคืออาการข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร และระบบเลือด  จากการศึกษาที่ผ่านมา พบว่า  ความสัมพันธ์ระหว่าง MPA exposure และการเกิดอาการข้างเคียงเหล่านี้อยู่ในระดับที่ต่ำ  และ ผลการศึกษาที่ได้นั้นไม่เป็นไปในทิศทางเดียวกัน  และในการศึกษาแบบ prospective, randomized 3 การศึกษาเมื่อไม่นานมานี้ 25, 31, 32 พบว่าในช่วง 1 ปีแรกหลังการปลูกถ่ายไต MPA Ctrough หรือ AUC ไม่มีความสัมพันธ์กับอาการข้างเคียงที่เกิดจาการได้รับ MMF  อย่างไรก็ตามความสัมพันธ์ที่แท้จริงระหว่าง MPA exposure และการเกิดอาการข้างเคียง ในการศึกษาเหล่านี้ อาจถูกบดบังด้วยปัจจัยอื่นๆ เช่น การให้คำนิยามของการเกิดอาการข้างเคียง อาการข้างเคียงที่เกิดขึ้นอาจมาจากสาเหตุอื่น ยาอื่นๆ ที่ผู้ป่วยได้รับร่วมด้วย ระยะเวลาของการตรวจวัดระดับยา และเวลาที่อาการข้างเคียงเกิดขึ้น  วิธีวิเคราะห์ระดับยาในเลือด  อาการข้างเคียงจากยากดภูมิคุ้มกันอื่น ที่ผู้ป่วยได้รับร่วมด้วย  เป็นต้น30  เนื่องจากข้อมูลเกี่ยวกับระดับยาสูงสุดที่ทำให้เกิดอาการข้างเคียงจากยานั้นยังไม่ชัดเจน33 จึงส่งผลให้ระดับ MPA เป้าหมายในปัจจุบันนั้น ถูกกำหนดไว้ที่ AUC 30-60 mg–h/Lและระดับ Ctrough  ของ MPA ³ 1.3 mg/L ในผู้ป่วยที่ได้รับ cyclosporine ร่วมด้วย และ ³ 1.9 mg/L ในผู้ป่วยที่ได้รับ tacrolimus ร่วมด้วย ซึ่งระดับ MPA Ctrough นี้ คำนวณมาจากค่า AUC ภายใต้สมมติฐานว่า ผู้ป่วยอย่างน้อย ร้อยละ 80 มี AUC ³ 30 mg–h/L34 นอกจากนี้บางการศึกษา เสนอ MPA Ctrough ในช่วง 1.5-3.0 mg/L32, 35-37 และผลการศึกษาจากหลายการศึกษาพบว่า AUC MPA < 45 mg–h/L  มีความเสี่ยงต่อการเกิดการปฏิเสธไตแบบเฉียบพลันสูง38, 39  แต่ระดับยาเป้าหมายดังกล่าวข้างต้นนั้นเหมาะสำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดปฏิกิริยาต่อต้านภูมิคุ้มกันต่ำถึงปานกลาง  แต่หากผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดปฏิกิริยาต่อต้านภูมิคุ้มกันสูง หรือผู้ป่วยที่ได้มีการถอนยากลุ่ม calcineurin inhibitors หรือ corticosteroids ไปแล้ว ระดับยาเป้าหมายของ MPA อาจต้องเพิ่มสูงขึ้น25 นอกจากนี้การศึกษาบางการศึกษาพบว่า ในผู้ป่วยที่ได้รับ tacrolimus หากระดับ MPA Ctrough > 2 mg/L40,41 จะมีความสัมพันธ์กับการเกิด leucopenia และผู้ป่วยที่ได้รับ  MPA เดี่ยว ๆ และมี MPA Ctrough > 5 mg/L  มีความสัมพันธ์กับการเกิดอาการข้างเคียงต่างๆ จากยา42  ดังนั้นในช่วง 1 ปี แรกหลังการปลูกถ่ายไต ควรรักษาระดับ MPA Ctrough ให้ ³ 1 mg/L และหลังจากนั้นควรรักษาระดับให้ต่ำกว่า 3.5 mg/L เพื่อลด และป้องกันอาการข้างเคียงจากยาที่อาจเกิดขึ้น30

          การตรวจติดตามระดับยาในเลือดโดย การวัด free-MPA หรือ free-metabolite ก็เป็นอีกแนวทางหนึ่งที่อาจมีความเป็นไปได้ มีการศึกษานำร่องรายงานว่า AUC ของ MPA อิสระ (free-MPA) มีความสัมพันธ์กับ อาการข้างเคียงทางระบบเลือด (hematological toxicity) ดังนั้นการตรวจติดตามระดับ free-MPA อาจเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยที่มี albumin ต่ำ และ/หรือ มีการทำงานของไตบกพร่อง ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้จะมี free-MPA สูงขึ้นกว่าปกติ สำหรับเมตาบอไลท์ ของ MPA ได้แก่  acyl-glucuronide เป็น active metabolite ของ MPA นั้นมีรายงานว่าอาจมีความสัมพันธ์ต่อ การเกิดพิษจาก MPA แต่อย่างไรก็ตามความสัมพันธ์นี้ยังไม่ชัดเจน ดังนั้น จึงต้องมีการศึกษาต่อไปถึงความสัมพันธ์ดังกล่าว43

 

สรุป

            Mycophenolic acid เป็นยาหลัก ร่วมกับ ยากลุ่ม calcineurin inhibitors หรือ mTor inhibitors และ/หรือ corticosteroids ใช้ในการป้องกันการเกิดการปฏิเสธไตในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตที่ได้รับการยอมรับในประสิทธิภาพอย่างกว้างขวาง  แต่ความเข้าใจถึง ระดับ MPAในเลือด และผลลัพธ์ทางคลินิกนั้นยังไม่ชัดเจน และยังไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดถึงประโยชน์ของการตรวจติดตามระดับยาในเลือด ดังนั้นแนวทางการใช้ยา MPA ในปัจจุบันต้องสังเกตจากอาการ และอาการแสดงของผู้ป่วยเป็นหลัก การประเมินความเสี่ยงของผู้ป่วยต่อการเกิดการปฏิเสธไต และการเกิดพิษจากยา ทั้งโดยการตรวจทางกายภาพและการตรวจติดตามค่าการตรวจทางห้องปฏิบัติการ จึงถือเป็นหัวใจสำคัญในการดูแลผู้ป่วยกลุ่มนี้

 

ตารางที่ 1 กลุ่มเป้าหมายที่ควรได้รับการตรวจติดตามระดับยาในเลือด ของ MPA

ผู้ป่วยที่ได้รับยากดภูมิคุ้มกันหลายชนิดร่วมกัน

ผู้ป่วยที่มีการเริ่มยากลุ่ม CNI ช้า หรือ มีการลดขนาดยา CNI

ผู้ป่วยที่ได้ถอนยากลุ่ม CNI  หรือ เปลี่ยนชนิดของยากลุ่ม CNI

ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดการตอบสนองต่อภูมิคุ้มกัน

ผู้ป่วยที่มีการเริ่มการทำงานของไตที่ได้รับการปลูกถ่ายช้า (Delayed graft function)

ผู้ป่วยที่มีการเปลี่ยนแปลงการทำงานของตับ ไต และ ทางเดินอาหาร

ผู้ป่วยที่มีภาวะ cystic fibrosis

ผู้ป่วยที่มีปัญหา อันตรกริยาระหว่างยา

ผู้ป่วยที่ขาดความร่วมมือในการใช้ยา

 

CNI; calcineurinn inhibitors

 

เอกสารอ้างอิง

1. Staatz CE, Tett SE. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate in solid organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2007; 46:13-58.

2. Staatz CE, Duffull SB, Kiberd B, Fraser AD, Tett SE. Population pharmacokinetics of mycophenolic acid during the first week after renal transplantation. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:507-16.

3. Bullingham RE, Nicholls AJ, Kamm BR. Clinical pharmacokinetics of mycophenolate mofetil. Clin Phamacokinet 1998; 34:429-55.

4. Weber LT, Hoecker B, Armstrong VW, Oellerich M, Ton-shoff B. Long-term pharmacokinetics of mycophenolic acidin pediatric renal transplant recipients over 3 years post-transplant. Ther Drug Monit 2008; 30: 570-75.

5.  Hale MD, Nicholls AD, Hene R, Hené R, Hoitsma A, Squifflet JP, et al. The pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship for mycophenolate mofetil in renal transplantation. Clin Pharm Ther 1998; 64:672-83.

6.  Meier-Kriesche HU, Shaw LM, Korecka M, Kaplan B. Pharmacokinetics of mycophenolic acid in renal insufficiency. Ther Drug Monit 2000; 22: 27-30.

7.  van Hest RM, Mathot RA, Pescovitz MD, Gordon R, Ma-melok RD, van Gelder T: Explaining variability in mycophenolic acid exposure to optimize mycophenolate mofetil dosing: A population pharmacokinetic meta-analysis of mycophenolic acid in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 871-80.

8.  Naesens M, de Loor H, Vanrenterghem Y, Kuypers D. The impact of renal allograft function on exposure and elimination of mycophenolic acid (MPA) and its metabolite MPA 7-O-glucuronide. Transplantation 2007; 84: 362-73.

9. Parker G, Bullingham R, Kamm B, Hale M. Pharmacokinetics of oral mycophenolate mofetil in volunteer subjects with varying degrees of hepatic oxidative impairment. J Clin Pharmacol 1996; 36:332-44.

10. Jain AB, Hamad I, Zuckerman S, et al. Effect of t-tube clamping on the pharmacokinetics of mycophenolic acid in liver trans- plant patients on oral therapy of mycophenolate mofetil. Live Transpl Surg 1999; 5:101-6.

11. Roche Pharmaceuticals. Cell Cept®: complete product information [online]. Available from URL: http://www.rocheusa.com/products/cellcept [Accessed 2007 January 19]

12. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Myfortic: prescribing information [online]. Available from URL: http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/myfortic.pdf [Accessed 2007 February 8]

13. Shaw LM, Mick R, Nowak I, korecka M, Brayman KL. Pharmacokinetics of mycophenolic acid in renal transplant patients with delayed graft function. J Clin Pharmacol 1998; 38:268-75.

14.  Neylan JF. Immunosuppressive therapy in high-risk transplant patients: dose-dependent efficacy of mycophenolate mofetil in African-American renal allograft recipients. US Renal Trans- plant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1997; 64:1277-82.

15. Shaw LM, Korecka M, Aradhye S, Grossman R, Bayer L, Innes C, et al. Mycophenolic acid area under the curve values in African American and Caucasian renal transplant patients are comparable. J Clin Pharmacol 2000; 40:624-33.

16. Tornatore KM, Sudchada P, Dole K, Difrancesco R, Leca N, Gundroo AC, et al. Mycophenolic acid pharmacokinetics during maintenance immunosuppression in African American and Caucasian renal transplant recipients. J Clin Pharmacol 2011; 51:1213-22.

17. Morissette P, Albert C, Busque S, St-Louis G, Vinet B. In vivo higher glucuronidation of mycophenolic acid in male than in female recipients of a cadaveric kidney allograft and under immunosuppressive therapy with mycophenolate mofetil. Ther Drug Monit 2001; 23:520-5.

18. Gerbase MW, Fathi M, Spiliopoulos A, Rochat T, Nicod LP. Pharmacokinetics of mycophenolic acid associated with calcineurin inhibitors: long-term monitoring in stable lung recipients with and with- out cystic fibrosis. J Heart Lung Transplant 2003; 22:587-90

19. Grinyo JM, Ekberg H, Mamelok RD, Oppenheimer F, Sánchez-Plumed J, Gentil MA, et al. The pharmacokinetics of mycophenolate mofetil in renal transplant recipients receiving standard-dose or low-dose cyclosporine, low-dose tacrolimus or low-dose sirolimus: The Symphony pharmacokinetic substudy. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:2269-76.

20. Kobayashi M, Saitoh H, Kobayashi M, Tadano K, Takahashi Y, Hirano T. Cyclosporin A, but not tacrolimus, inhibits the biliary excretion of mycophenolic acid glucuronide possibly mediated by multidrug resistance-associated protein 2 in rats. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309:1029-35.

21. Lam S, Partovi N, Ting LS, Ensom MH. Corticosteroid interactions with cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate and sirolimus: Fact or fiction? Ann Pharmacother 2008; 42:1037-47.

22. Kuypers D, Verleden G, Naesens M, Vanrenterghem Y. Drug interaction between mycophenolate mofetil and rifampicin: Possible induction of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase. Clin Pharmacol Ther 2005; 78:81-8.

23. Pieper AK, Buhle F, Bauer S, Mai I, Budde K, Haffner D, Neumayer HH, Querfeld U. The effect of sevelamer on the pharmacokinetics of cyclosporin A and mycophenolate mofetil after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:2630-3.

24. de Jonge H, Naesens M, Kuypers DR.  New insights into the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the calcineurin inhibitors and mycophenolic acid: possible consequences for therapeutic drug monitoring in solid organ transplantation. Ther Drug Monit  2009; 31:416-35.

25.  Le Meur Y, Buchler M, Thierry A, Caillard S, Villemain F, Lavaud S, et al. Individualized mycophenolate mofetil dosing based on drug exposure significantly improves patient outcomes after renal transplantation. Am J Transplant 2007; 7:2496-503.

26. Allison AC. Mechanisms of action of mycophenolate mofetil. Lupus. 2005; 14 (Suppl1):s2-8.

27. Arns W, Breuer S, Choudhury S, Taccard G, Lee J, Binder V, et al. Enteric-coated mycophenolate sodium delivers bioequivalent MPA exposure compared with mycophenolate mofetil. Clin Transplant 2005; 19:199-206.

28. Bullingham R, Monroe S, Nicholls A, Hale M. Pharmacokinetics and bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after single dose oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol 1996; 36:315–24.

29. Budde K, Bauer S, Hambach P, Hahn U, Röblitz H, Mai I, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of enteric-coated mycophenolate sodium and mycophenolate mofetil in maintenance renal transplant patients. Am J Transplant 2007; 7:888–98.

30. Johnston A, He X, Holt DW. Bioequivalence of enteric-coated mycophenolate sodium and mycophenolate mofetil: a meta-analysis of three studies in stable renal transplant recipients. Transplantation 2006; 82:1413–18.

30. Kuypers DR, Le Meur Y, Cantarovich M, Tredger MJ, Tett SE, Cattaneo D, et al. Transplantation Society (TTS) Consensus Group on TDM of MPA. Consensus report on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:341-58.

31. van Gelder T, Silva HT, de Fijter JW, Budde K, Kuypers D, Tyden G, et al. Comparing mycophenolate mofetil regimens for de novo renal transplant recipients: The fixed-dose concentration-controlled trial. Transplantation 2008; 86:1043-51.

32. Gaston RS, Kaplan B, Shah T, Cibrik D, Shaw LM, Angelis M, et al. Fixed- or controlled-dose mycophenolate mofetil with standard- or reduced-dose calcineurin inhibitors: The Opticept trial. Am J Transplant 2009; 9:1607- 19.

33. van Gelder T, Hilbrands LB, Vanrenterghem Y, Weimar W, de Fijter JW, Squifflet JP, et al. A randomized double-blind, multicenter plasma concentration controlled study of the safety and efficacy of oral mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection after kidney transplantation. Transplantation 1999; 68:261-66.

34. van Gelder TM, Le Meur YM, Shaw LM, Oellerich M, DeNofrio D, Holt C, et al. Therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil in transplantation. Ther Drug Monit 2006; 28:145-54.

35. Hazzan M, Labalette M, Copin MC, Glowacki F, Provôt F, Pruv FR, et al. Predictive factors of acute rejection after early cyclosporine withdrawal in renal transplant recipients who receive mycophenolate mofetil: Results from a prospective, randomized trial. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2509- 16.

36. Kuypers D, Ekberg H, Grinyo J, Nashan B, Vincenti F, Snell P, et al. Mycophenolic acid exposure after administration of mycophenolate mofetil in the presence and absence of ciclosporine in renal transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2009; 48:329-41.

37. Borrows R, Chusney G, Loucaidou M, James A, Lee J, Tromp JV, et al. Mycophenolic acid 12-h trough level monitoring in renal transplantation: Association with acute rejection and toxicity. Am J Transplant 2006; 6:121-8.

38. van Gelder T, Tedesco Silva H, de Fijter JW, Budde K, Kuypers D, Arns W, et al. Renal transplant patients at high risk of acute rejection benefit from adequate exposure to mycophenolic acid 2010; 89:595-9.

39. Kuypers DR, Claes K, Evenepoel P, Maes B, Vanrenterghem Y. Clinical efficacy and toxicity profile of tacrolimus and mycophenolic acid in relation to combined long-term pharmacokinetics in de novo renal allograft recipients. Clin Pharmacol Ther 2004; 75:434-47.

40. Tredger JM, Brown NW, Adams JE, Gonde CE, Dhawan A, Rela M, et al. Monitoring mycophenolate in liver transplant recipients: Towards a therapeutic range. Liver Transplant 2004; 10:492-502.

41. Hao C, Anwei M, Bing C, Baiyong S, Weixia Z, Chuan S, et al. Monitoring mycophenolic acid pharmacokinetic parameters in liver transplant recipients: Prediction of occurrence of leukopenia. Liver Transplant 2008; 14:1165-73.

42. Orlando G, Baiocchi L, Cardillo A, et al. Switch to 1.5 grams MMF monotherapy for CNI-related toxicity in liver transplantation is safe and improves renal function, dyslipidemia, and hypertension. Liver Transplant 2007; 13:46-54.

43. de Jonge H, Naesens M, Kuypers DR. New insights into the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the calcineurin inhibitors and mycophenolic acid: possible consequences for therapeutic drug monitoring in solid organ transplantation. Ther Drug Monit 2009; 31:416-35.

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs (Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ )
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0