ผลต่อตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยา quetiapine และ lamotrigine
นอกจากการยับยั้งที่ตัวรับ D2-like แล้ว ยา quetiapine ยังสามารถยับยั้งตัวรับ a2 adrenergic ที่ presynaptic neurons ได้ปานกลาง และ norquetiapine (active metabolite) สามารถยับยั้ง noradrenaline (NA) transporter ซึ่งทำหน้าที่เก็บกลับ NA เข้าสู่เซลล์ประสาท จากผลดังกล่าวทำให้มี NA ที่ synaptic cleft เพิ่มขึ้น (เป็นกลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านอาการซึมเศร้า) นอกจากนี้ ทั้ง quetiapine และ norquetiapine สามารถยับยั้งตัวรับ 5-HT2A ได้ปานกลาง แล้วส่งผลเพิ่มการหลั่ง dopamine ที่ prefrontal cortex และ hippocampus ซึ่งเป็นบริเวณที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกทางอารมณ์และพฤติกรรม (ตารางที่ 3)23-26 ในภาวะซึมเศร้ายังพบปริมาณของ glutamate และ cortisol มากเกินปกติ ซึ่งยา lamotrigine ยับยั้ง sodium และ calcium channel ที่ presynaptic neurons แล้วส่งผลลดการหลั่ง glutamate และ corticotropin-releasing hormone (CRH) ซึ่งเป็นสารกระตุ้นให้เกิดการทำลายเซลล์ (excitotoxic) จึงอาจเป็นกลไกการลดภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ 26-29
ตารางที่ 3 การยับยั้งตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยา quetiapine และ norquetiapine
Target |
Quetiapine (Ki nmol/L) |
Norquetiapine (Ki nmol/L) |
a1 |
11.4 |
37.2 |
a2 |
617 |
1290 |
D2L |
626 |
489 |
D2s |
509 |
749 |
H1 |
4.41 |
1.15 |
M1 |
1090 |
38.3 |
5-HT1A |
1040 |
191 |
5-HT2A |
38 |
2.9 |
5-HT2C |
1041 |
18.5 |
5-HT transporter |
> 10000 |
> 10000 |
NA transporter |
> 10000 |
34.8 |
ที่มา: Palazidou E. 23
สรุป
จาก 3 สมมติฐานข้างต้น แสดงให้เห็นว่าเอนไซม์ GSK-3 อาจเป็นเป้าหมายสำคัญ เนื่องจากการยับยั้ง GSK-3 ส่งผลดีทั้งต่อภาวะ mania และภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ ยกตัวอย่างเช่น ลิเทียม มีข้อบ่งใช้ต่ออาการทั้ง 2 ขั้วของโรคไบโพลาร์ ขณะที่ valproate เป็นหนึ่งใน first-line agents สำหรับภาวะ mania แต่ larmotrigine จัดเป็นfirst-line agents สำหรับภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ เป็นต้น ซึ่งประเด็นที่น่าสนใจ คือ โปรตีนชนิดใดภายใต้การควบคุมของ GSK-3 ที่ทำให้เกิดภาวะ mania หรือภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ ส่วนสมมติฐาน arachidonic acid cascade มีความสัมพันธ์ต่อภาวะ mania เนื่องจากยาซึ่งมีข้อบ่งใช้ในภาวะนี้ สามารถลดปริมาณและประสิทธิภาพของเอนไซม์ใน cascade นี้ ขณะที่ยาต้านอาการซึมเศร้า เช่น fluoxetine ซึ่งเพิ่มทั้งปริมาณและประสิทธิภาพของเอนไซม์ cPLA2 มีแนวโน้มทำให้เกิดการเปลี่ยนขั้วของโรคไบโพลาร์จากภาวะซึมเศร้าเป็นภาวะ mania สำหรับสมมติฐาน myo-inositol depletion เน้นเพียงผลของลิเทียมเท่านั้น นอกจากนี้ ผลต่อตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยา quetiapine และ lamotrigine แสดงถึงกลไกที่อาจเกี่ยวข้องกับประสิทธิผลต่อภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยในอนาคตมีความสำคัญ เพื่อให้เข้าใจถึงพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดโรคและเป้าหมายของยาในโรคไบโพลาร์ชัดเจนยิ่งขึ้น
เอกสารอ้างอิง
1. Belmaker RH. Bipolar disorder. N Engl J Med 2004;351:476-86.
2. Soreff S, Mclnnes LA. Bipolar affective disorder. eMedicine Psychiatry. Available: http://emedicine.medscape.com/article/286342-overview (accessed 2010 Oct 21).
3. Drayton SJ, Weinstein B. Bipolar disorder. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach, 7th ed. Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al., eds. New York: McGraw-Hill; 2008:1141-60.
4. Goodwin GM, Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second editionrecommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2009;23:346-88.
5. Quiroz JA, Gould TD, Manji HK. Molecular effects of lithium. Mol Interv 2004;4:259-72.
6. Beaulieu Jean-Martin, Caron MG. Looking at lithium: Molecular moods and complex behavior. Mol Interv 2008;8:230-41.
7. Gould TD, Manji HK. Glycogen synthase kinase-3: a putative molecular target for lithium mimetic drugs. Neuropsychopharmacology 2005;30:122337.
8. Doble BW, Woodgett JR. GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase. J Cell Sci 2003;116:1175-86.
9. Aghdam SY, Barger SW. Glycogen synthase kinase-3 in neurodegeneration and neuroprotection: Lessons from lithium. Curr Alzheimer Res 2007;4:21-31.
10. Qu Z, Sun D, Young W. Lithium promotes neural precursor cell proliferation: evidence for the involvement of the non-canonical GSK-3b-NF-AT signaling. Cell & Bioscience 2011;1:18.
11. Salcedo-Tello P, Ortiz-Matamoros A, Arias C. GSK3 Function in the Brain during Development, Neuronal Plasticity, and Neurodegeneration. Int J Alzheimers Dis 2011;2011:189728.
12. Li X, Jope RS. Is Glycogen Synthase Kinase-3 a Central Modulator in Mood Regulation? Neuropsychopharmacology 2010;35:214354.
13. Pan JQ, Lewis MC, Ketterman JK, et al. AKT Kinase Activity Is Required for Lithium to Modulate Mood-Related Behaviors in Mice. Neuropsychopharmacology 2011;36:1397-411.
14. Rogawski MA, LÖscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med 2004;10:685-92.
15. Rapoport SI, Basselin M, Kim Hyung-Wook, et al. Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers. Brain Res Rev 2009;61:185209.
16. Bazinet RP. Is the brain arachidonic acid cascade a common target of drugs used to manage bipolar disorder? Biochem Soc Trans 2009;37:11049.
17. Farooqui AA, Ong Wei-Yi, Horrocks LA. Inhibitors of Brain Phospholipase A2 Activity: Their Neuropharmacological Effects and Therapeutic Importance for the Treatment of Neurologic Disorders. Pharmacol Rev 2006;58:591620.
18. Pivonello R, Ferone D, Lombardi G, et al. Novel insights in dopamine receptor physiology. Eur J Endocrinol 2007;156:S13S21.
19. Missale C, Nash SR, Robinson SW, et al. Dopamine receptors: From structure to function. Physiol Rev 1998;78:190-212.
20. Martinowich K, Schloesser RJ, Manji HK. Bipolar disorder: from genes to behavior pathways. J Clin Invest 2009;119:72636.
21. Miller DJ, Allemann RK. myo-Inositol monophosphatase: a challenging target for mood stabilising drugs. Mini Rev Med Chem 2007;7:107-13.
22. Gill R, Mohammed F, Badyal R, et al. High-resolution structure of myo-inositol monophosphatase, the putative target of lithium therapy. Acta Cryst 2005;D61:54555.
23. Palazidou E. Quetiapine: a new option in bipolar depression. Future Prescriber 2009;10(4):9-14.
24. Prieto E, Mico JA, Meana JJ, et al. Neurobiological bases of quetiapine antidepresant effect in the bipolar disorder. Actas Esp Psiquiatr 2010;38:22-32.
25. Gajwani P, Muzina D, Kemp DE, et al. Update on quetiapine in the treatment of bipolar disorder: results from the BOLDER studies. Neuropsychiatr Dis Treat 2007:3:84753.
26. Charney DS, Manji HK. Life stress, genes, and depression: Multiple pathways lead to increased risk and new opportunities for intervention. Sci STKE 2004;225:re5.
27. Tringali G, Aubry JM, Navarra P, et al. Lamotrigine inhibits basal and Na+-stimulated, but not Ca2+-stimulated, release of corticotropin-releasing hormone from the rat hypothalamus. Psychopharmacol 2006;188:38692.
28. Goldsmith DR, Wagstaff AJ, Ibbotson T, et al. Spotlight on lamotrigine in bipolar disorder. CNS Drugs 2004;18:63-7.
29. Berns GS, Nemeroff CB. The neurobiology of bipolar disorder. Semin Med Genet 2003;123C:76-84.