Srinagarind Medical Journal

Molecular Mechanisms of Drugs Used to Treat Bipolar Disorder

กลไกระดับโมเลกุลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์

Surasak Wichaiyo (สุรศักดิ์ วิชัยโย) 1

โรคไบโพลาร์ เป็นหนึ่งในกลุ่มอาการทางจิตเวชที่มีความซับซ้อน ปัจจุบันยังไม่ทราบพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดโรคอย่างชัดเจน ส่วนยาที่ใช้รักษา เมื่อใช้เป็นยาเดี่ยวมักให้ประสิทธิผลดีต่อภาวะ mania หรือ ภาวะซึมเศร้า เพียงด้านใดด้านหนึ่งเท่านั้น และเป็นยาต่างกลุ่มกัน เช่น ยาต้านอาการโรคจิต ยากันชัก เป็นต้น จึงเกิดสมมติฐานต่างๆเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของยาเหล่านี้ในโรคไบโพลาร์ โดยบทความนี้มุ่งนำเสนอ 3 สมมติฐาน ได้แก่ 1) GSK-3 inhibition hypothesis เชื่อว่าการยับยั้งเอ็นไซม์ GSK-3 ป้องกันหรือชะลอการตายของเซลล์ 2) arachidonic acid cascade hypothesis เชื่อว่าการลดเมแทบอลิซึมของ arachidonic acid ในสมอง สามารถบรรเทาอาการของโรคไบโพลาร์โดยเฉพาะภาวะ mania และ 3) myo-inositol depletion hypothesis เชื่อว่าลิเทียม (lithium) แสดงผลควบคุมอารมณ์โดยลดปริมาณ myo-inositol นอกจากนี้ ยังได้กล่าวถึงผลของยา quetiapine และ lamotrigine ต่อตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ เช่น โปรตีนนำส่ง (transporters) และช่องนำส่งไอออน (ion channels) ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยในอนาคตมีความสำคัญ เพื่อแสดงให้เห็นกลไกการเกิดโรคและเป้าหมายของยาในโรคไบโพลาร์ชัดเจนยิ่งขึ้น

Bipolar disorder (BD) is one of the complex syndromes in psychiatry. At present, the pathophysiology of BD is not well understood. Furthermore, drugs used to treat BD as monotherapy have an efficacy either in manic or depressive pole, and classified in different groups (e.g. antipsychotics, anticonvulsants). Therefore, many hypotheses have been proposed for the molecular mechanism of these drugs in BD. This article focuses on 3 hypotheses which include 1) the GSK-3 inhibition hypothesis insists that inhibition of GSK-3 results in attenuation or prevention of apoptosis, 2) the arachidonic acid cascade hypothesis asserts that downregulating brain arachidonic acid metabolism alleviate BD symptoms, particularly bipolar mania, and 3) the myo-inositol depletion hypothesis affirms that lithium exerts its mood stabilizing effect by decreasing inositol concentrations. In addition, mechanisms of quetiapine and lamotrigine on cell surface receptors and membrane proteins (e.g. transporters, ion channels) which may involve bipolar depression are mentioned. However, further studies may be required for more evidences of disease mechanisms and drug targets in BD.

บทนำ

โรคไบโพลาร์ (bipolar disorder หรือ manic-depressive illness) เป็นโรคทางจิตเวชที่จัดอยู่ในกลุ่มความผิดปกติทางอารมณ์ (mood disorders) หรือ อารมณ์แปรปรวน ซึ่งประกอบด้วย bipolar I, bipolar II, cyclothymia และ major depression เป็นต้น โดยอาการแสดงของโรคไบโพลาร์มีลักษณะ 2 ขั้ว คือ ผู้ป่วยจะมีช่วงอารมณ์เศร้าอย่างมากและเป็นเวลานาน เรียกว่า ภาวะซึมเศร้า (bipolar depression) สลับกับช่วงอารมณ์ที่ปรับสูงขึ้นเกินปกติเช่น ไม่อยากนอน คำพูดมีลักษณะบีบคั้น ความต้องการทางเพศสูง แสดงพฤติกรรมที่ไม่สนใจถึงผลลัพธ์ที่จะเกิดขึ้น โอ้อวด มีความวุ่นวายทางความคิดอย่างรุนแรง อาจมีอารมณ์ฉุนเฉียว โมโหง่าย ซึ่งเรียกว่า ภาวะ mania และบางครั้งพบอาการโรคจิต (psychosis) ร่วมด้วย^1,2 สำหรับยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์ (ตารางที่ 1) พบว่า มักมีประสิทธิผลดีต่ออาการเพียงด้านใดด้านหนึ่งของโรคเท่านั้น และเป็นยาต่างกลุ่มกัน เช่น ยาต้านอาการโรคจิต ยากันชัก เป็นต้น^3,4 ปัจจุบันจึงมีหลายสมมติฐานที่อธิบายถึงกลไกการออกฤทธิ์ระดับโมเลกุลของยาเหล่านี้ ซึ่งบทความนี้มุ่งนำเสนอ 3 สมมติฐาน ได้แก่ 1) GSK-3 inhibition hypothesis 2) arachidonic acid cascade hypothesis และ 3) myo-inositol depletion hypothesis เพื่ออภิปรายถึงเป้าหมายระดับโมเลกุลของยาที่มีความสอดคล้องกับประสิทธิผลการรักษาโรคไบโพลาร์

ตารางที่ 1 ประสิทธิผลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์

ชื่อยา

ประสิทธิผลของยาในโรคไบโพลาร์

Acute Mania or

Mixed episode

Acute Bipolar Depression

Continuation or

Maintenance Therapy

Lithium

Lithium Carbonate

A⁺: monotherapy

A⁺

Anticonvulsants

Carbamazepine

Valproate

Gabapentin

Lamotrigine

Levetiracetam

Oxcarbazepine

Tiagabine

Topiramate

A: monotherapy

A⁺: monotherapy

X: monotherapy & adjunctive

C: monotherapy

B: rapid cycling

B: monotherapy

X: monotherapy

D: adjunctive

C: monotherapy or adjunctive

C: adjunctive

A⁺

C: adjunctive

Antipsychotics

Aripiprazole

Clozapine

Haloperidol

Olanzapine

Risperidone

Quetiapine

Ziprasidone

A⁺: monotherapy

A: monotherapy for treatment-

resistant patients

A: monotherapy or adjunctive

A⁺: monotherapy or adjunctive

A⁺: monotherapy

B: adjunctive with fluoxetine

B: adjunctive

A⁺

คำอธิบาย:

A = มีการศึกษาทางคลินิกอย่างน้อย 2 การศึกษาที่เป็น randomized controlled, double-blind เปรียบเทียบกับยาหลอกหรือยาตัวอื่น และ/หรือ แนะนำให้ใช้เป็น first-line agent โดย British Association for Psychopharmacology evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition หรือ American Psychiatric Association Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision) หรือ Texas Consensus Panel on Medication Treatment of Bipolar Disorder; + = ได้รับการรับรองจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (U.S. FDA)

B = มีการศึกษาทางคลินิก 1 การศึกษาที่เป็น randomized controlled, double-blind เปรียบเทียบกับยาหลอกหรือยาตัวอื่น; แนะนำให้ใช้เป็น secondline (alternative) agent โดย British Association for Psychopharmacology evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition หรือ American Psychiatric Association Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision) หรือ Texas Consensus Panel on Medication Treatment of Bipolar Disorder; ไม่ได้รับการรับรองจาก U.S. FDA

C = มีการศึกษาทางคลินิกอย่างน้อย 2 การศึกษาที่เป็น open-label และ/หรือ ไม่ได้เปรียบเทียบกับยาหลอก; ไม่ได้รับการรับรองจาก U.S. FDA

D = ไม่มีการศึกษาทางคลินิกที่เป็น controlled trials และ/หรือ ไม่มีการศึกษาทางคลินิกสำหรับการใช้เดี่ยวในโรคไบโพลาร์

X = ไม่แนะนำให้ใช้ เนื่องจากพบผลเชิงลบ หรือการศึกษาทางคลินิกที่เป็นแบบ randomized controlled ให้ผลไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกหรือยาตัวอื่น

ที่มา: ดัดแปลงจาก Drayton SJ, Weinstein B. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach, 7^th ed. 2008:1141-60.³ และ

Goodwin GM. J Psychopharmacol 2009;23:346-88.⁴

GSK-3 inhibition hypothesis

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) เป็นเอนไซม์ที่มีกรดอะมิโน serine และ threonine เป็นองค์ประกอบ ซึ่งทำหน้าที่หลายอย่างภายในเซลล์โดยเติมฟอสเฟตให้กับ transcription factor และโปรตีนต่างๆมากมาย จึงถือเป็นตัวควบคุมที่สำคัญ และเอนไซม์นี้ยังถูกยับยั้งด้วย signaling pathway ต่างๆ เช่น Wnt pathway, phosphoinositol-3 kinase (PI3K) pathway, protein kinase A (PKA), protein kinase C (PKC) เป็นต้น โดยพบว่า GSK-3 ที่ผิดปกติ เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคต่างๆ เช่น โรคเบาหวาน โรคอัลไซเมอร์ โรคไบโพลาร์ และโรคมะเร็ง เป็นต้น^5-12

รูปที่ 1 การยับยั้งเอนไซม์ GSK-3, IMPase และ IPPase ของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์

ที่มา: ดัดแปลงจาก Quiroz JA, et al.⁵ และ Rogawski MA, et al.¹⁴

ตัวรับบางชนิด เช่น G protein-coupled receptor (GPCR) และ receptor tyrosine kinase (RTK) สามารถกระตุ้น IP3K pathway โดย IP3K เป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยน phosphoinositide 4,5-biphosphate (PIP₂) เป็น phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP₃) แล้ว PIP₃ จะกระตุ้นเอ็นไซม์ Akt (protein kinase B; PKB) ภายในเซลล์ ให้เคลื่อนมาที่เยื่อหุ้มเซลล์ หลังจากนั้นเอ็นไซม์ phosphoinositol-dependent kinase (PDK-1, PDK-2) เติมฟอสเฟตให้กับ Akt เพื่อกระตุ้นให้ Akt เติมฟอสเฟตที่ serine residue บริเวณ N-terminal ของ GSK-3 ซึ่งเป็นการยับยั้ง GSK-3 (รูปที่ 1) ทำให้โปรตีนต่างๆที่ถูกยับยั้งโดย GSK-3 ทำงานได้ดีขึ้น เช่น transcription factors (b-catenin, cyclic AMP response element binding protein (CREB), c-Jun) โปรตีนที่จับอยู่กับ microtubules (Tau, microtubule-associated protein (MAP)-1B, kinesin light chain) โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งตัวของเซลล์ (cyclin D, human ninein) และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเมแทบอลิซึม (glycogen synthase, pyruvate dehydrogenase) เป็นต้น ซึ่งการทำงานของโปรตีนเหล่านี้ช่วยป้องกันหรือชะลอการตายของเซลล์ ปัจจุบันพบว่า ยาที่ใช้ในโรคไบโพลาร์ เช่น ลิเทียม (lithium) valproate และ lamotrigine สามารถยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์ GSK-3 ได้ (รูปที่ 1) แต่ยังไม่ทราบกลไกที่ชัดเจน นอกจากนี้พบว่า การยับยั้ง GSK-3 เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อปริมาณ serotonin ในสมองเพิ่มสูงขึ้น และการกระตุ้นที่ตัวรับ dopamine D₂ เป็นเวลานาน สามารถกระตุ้น GSK-3^5-9,12-14

Arachidonic acid cascade hypothesis ^15,16,17

Arachidonic acid คือกรดไขมันที่เป็นส่วนประกอบของ phospholipid ที่เยื่อหุ้มเซลล์ โดยปกติ arachidonic acid จะถูก esterified อยู่ที่ตำแหน่ง stereospecifically numbered (sn)-2 ของ phospholipid และการปลดปล่อย arachidonic acid จากเยื่อหุ้มเซลล์ต่างๆ อาศัยเอ็นไซม์ phospholipase A₂(PLA₂) ซึ่งในสมองมี 3 ชนิด ได้แก่

1. Calcium-dependent cytosolic PLA₂ (cPLA₂) มีความสำคัญต่อการปลดปล่อย arachidonic acid ซึ่ง N-terminal ของเอ็นไซม์เป็นบริเวณที่จับกับ phospholipid โดยอาศัยแคลเซียม ส่วน C-terminal ประกอบด้วยตำแหน่งที่ย่อย phospholipid (catalytic site) และตำแหน่งที่จะถูกเติมฟอสเฟต (phosphorylation site) เมื่อ cPLA₂ถูกเติมฟอสเฟตจากตัวกระตุ้นต่างๆ จะเคลื่อนจาก cytosol ไปยังเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อตัด arachidonic acid จาก phospholipid

2. Secretory PLA₂(sPLA₂) ซึ่งทำหน้าที่เกี่ยวกับการหลั่ง neurotransmitter

3. Calcium-independent PLA₂ (iPLA₂) มักพบที่ astrocyte

Arachidonic acid ในรูปอิสระ จะถูกเปลี่ยนสภาพด้วยเอ็นไซม์ต่างๆ เช่น COX-2 ได้เป็นสาร prostaglandin E₂ (PGE₂) เป็นต้น ทั้ง arachidonic acid และ metabolites แสดงผลทางสรีรวิทยาหลากหลายภายในสมอง เช่น การส่งสัญญาณประสาท การถอดรหัสยีน การไหลเวียนของเลือดในสมอง การนอน ความจำและพฤติกรรม เป็นต้น แต่หากมีสารเหล่านี้มากเกิน จะเกิดการทำลายเซลล์สมอง

สมมติฐานเกี่ยวกับ arachidonic acid cascade ในโรคไบโพลาร์ เกิดขึ้นเนื่องจากพบว่า เมื่อให้ยาควบคุมอารมณ์แก่หนูทดลองติดต่อกันเป็นเวลานาน ทำให้การหมุนเวียน arachidonic acid ในสมองลดลง (downregulation) โดยพบเอ็นไซม์ใน arachidonic acid cascade ลดน้อยลง เช่น PLA₂, COX-2 เป็นต้น การสร้าง PGE₂ จึงลดลง ผลดังกล่าวทำให้ตัวรับชนิด dopaminergic D₂-like และ glutaminergic NMDA ส่งสัญญาณประสาทลดลง (ตารางที่ 2) ขณะเดียวกันพบว่า การให้ยาต้านอาการซึมเศร้า (antidepressants) แก่หนูทดลองที่มีภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ทำให้เกิดการเปลี่ยนขั้วของโรค (switching) เป็นภาวะ mania โดยพบเอนไซม์ใน arachidonic acid cascade เพิ่มขึ้น (upregulation)

ลิเทียม (lithium) ยับยั้ง PKC ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่กระตุ้นการทำงานของ transcription factor ในการสังเคราะห์ cPLA₂ ได้แก่ activator protein-2 (AP-2) ผลการยับยั้ง PKC ทำให้ AP-2 ทำงานได้ไม่ดี การสังเคราะห์ cPLA₂ mRNA และ cPLA₂ protein จึงลดลง นอกจากนี้พบว่า ลิเทียมยังทำให้เอนไซม์ cPLA₂ ที่มีอยู่ แสดงประสิทธิภาพลดลง (decreased activity) ส่วนผลต่อเอนไซม์ COX-2 พบว่า ลิเทียมลดทั้งปริมาณและประสิทธิภาพของ COX-2 จึงทำให้การสร้าง PGE₂ ลดลง สำหรับตัวรับ NMDA พบว่า ลิเทียมยับยั้งการเติมฟอสเฟตที่บริเวณ NR2 ของตัวรับชนิดนี้ จึงลดการเคลื่อนเข้าสู่เซลล์ของแคลเซียม ทำให้ cPLA₂ จับกับ phospholipid ได้ไม่ดี ขณะที่ตัวรับ D₂-like ลิเทียมลดปริมาณ G_a_i1 และ G_a_i2 subunit ของ inhibitory G_a protein ซึ่งเชื่อมต่อระหว่างตัวรับชนิดนี้กับ cPLA₂ (รูปที่ 2)

ตารางที่ 2 ชนิดของตัวรับในสมองที่กระตุ้น cPLA₂

Neuroreceptors

ประเภทของตัวรับ

Cholinergic muscarinic (M₁, M₃, M₅)

Dopaminergic D₂-like (D₂, D₃, D₄)

Serotonergic 5-HT_2A/2C

Adrenergic b₂

Bradykinin b₂

Metabotropic glutaminergic mGlur1a

Coupled via G-proteins

NMDA

AMPA

Ionotropic, coupled via Ca²⁺

ที่มา: Rapoport SI, et al.⁵

Carbamazepine ยับยั้ง cAMP-dependent protein kinase (protein kinase A; PKA) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่กระตุ้นการทำงานของ AP-2 เช่นเดียวกับ PKC จึงลดการสังเคราะห์ cPLA₂ mRNA และ cPLA₂ protein นอกจากนี้ carbamazepine ยังทำให้เอนไซม์ cPLA₂ ที่มีอยู่ แสดงประสิทธิภาพลดลงเช่นกัน ส่วนผลต่อเอนไซม์ COX-2 พบว่า ยา carbamazepine ลดประสิทธิภาพของ COX-2 ทำให้การสร้าง PGE₂ ลดลง สำหรับผลต่อตัวรับ D₂/ D₂-like ยา carbamazepine ลดความหนาแน่นของตัวรับ D₂ และลดปริมาณ G_a_o/I ที่เชื่อมกับตัวรับ D₂-like (รูปที่ 2)

Sodium valproate ยับยั้งเอนไซม์ acyl-CoA synthetase (Acsl) ซึ่งทำหน้าที่เปลี่ยน arachidonic acid เป็น arachidonoyl-CoA ผลการยับยั้งดังกล่าวทำให้ arachidonic acid ไม่ถูก esterified กลับไปอยู่ในชั้น phospholipid ส่วนผลต่อเอนไซม์ COX-2 พบว่า ยา valproate ลดทั้งปริมาณและประสิทธิภาพของ COX-2 เช่นเดียวกับลิเทียม จึงทำให้การสร้าง PGE₂ ลดลง (รูปที่ 2) นอกจากนี้ ยังยับยั้งเอนไซม์ PKA และ PKC ที่เติมฟอสเฟตให้กับตัวรับ NMDA

Lamotrigine ลดการสังเคราะห์ COX-2 mRNA และ COX-2 protein (รูปที่ 2)

Atypical antipsychotics เช่น olanzapine และ quetiapine ยับยั้งตัวรับ D₂-like ขณะที่ aripiprazole เป็น partial agonist ที่ตัวรับนี้ จึงน่าจะส่งผลลด arachidonic acid cascade ได้เช่นกัน เนื่องจากการกระตุ้นที่ตัวรับชนิดนี้เพิ่มการปลดปล่อย arachidonic acid (ตารางที่ 2)^18,19

ยาต้านอาการซึมเศร้า มีแนวโน้มทำให้เกิดการเปลี่ยนขั้วของโรคไบโพลาร์จากภาวะซึมเศร้าเป็นภาวะ mania ซึ่งเกิดขึ้นโดยยากลุ่มนี้ เช่น fluoxetine ทำให้ระดับ serotonin (5-HT) เพิ่มขึ้น แล้วกระตุ้นที่ตัวรับ 5-HT_2A/2Cซึ่งเชื่อมกับ cPLA₂ นอกจากนี้ การศึกษาในหนูทดลอง พบว่า ยา fluoxetine เพิ่มทั้งปริมาณและประสิทธิภาพของเอนไซม์ cPLA₂ (รูปที่ 2 และ ตารางที่ 2)

รูปที่ 2 กลไกการออกฤทธิ์ของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์ตามสมมติฐาน arachidonic acid cascade

ที่มา: ดัดแปลงจาก Rapoport SI, et al.¹⁵ และ Bazinet RP.¹⁶

Myo-inositol depletion hypothesis

ตัวรับหลายชนิดในสมอง เช่น 5-HT₂, a₁ และ muscarinic (M₁, M₃, M₅) ซึ่งเชื่อมกับ G_q/11แล้วส่งผลกระตุ้นเอนไซม์ phospholipase C (PLC) เพื่อเปลี่ยน PIP₂ เป็น inositol 1,4,5-trisposphate (IP₃) และ diacylglycerol (DAG) ซึ่ง DAG จะกระตุ้น PKC ต่อไป ขณะที่ IP₃ กระตุ้นการปลดปล่อยแคลเซียมจากแหล่งสะสมภายในเซลล์เพื่อกระตุ้นการทำงานของโปรตีนต่างๆภายในเซลล์ หลังจากนั้น IP₃ จะถูกเปลี่ยนสภาพอย่างรวดเร็วด้วยเอนไซม์ inositol polyphosphate 1-phosphatase (IPPase) ได้ inositol monophosphate (IMP) ซึ่งถูกเอ็นไซม์ inositol monophosphate phosphatase (IMPase) เปลี่ยนเป็น myo-inositol และนำ inositol กลับไปใช้ใหม่ ^5,6,10,21

Inositol monophosphate phosphatase (IMPase) ซึ่งปกติจับกันเป็นคู่ (homodimer) และอาศัยแมกนีเซียม (Mg²⁺) ช่วยในการทำงาน โดยจะพบแมกนีเซียมที่ active site ของเอนไซม์นี้ เชื่อว่าลิเทียมสามารถยับยั้ง IMPase และ IPPase ได้โดยการเข้าไปจับกับ metal site 2 แทนที่แมกนีเซียม ทำให้ฟอสเฟตไม่สามารถหลุดออกจากเอนไซม์หลังจากกระบวนการ hydrolysis นอกจากนี้ยังมีบางการศึกษาพบว่า การที่ลิเทียมเข้าไปแทนที่แมกนีเซียม ทำให้ IMPase ไม่สามารถจับกันเป็นคู่ได้ การยับยั้งเอนไซม์ทั้งสองชนิดทำให้ปริมาณ inositol ลดลง (รูปที่ 1)^{6, 14, 20, 21, 22}

ผลต่อตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยา quetiapine และ lamotrigine

นอกจากการยับยั้งที่ตัวรับ D₂-like แล้ว ยา quetiapine ยังสามารถยับยั้งตัวรับ a₂ adrenergic ที่ presynaptic neurons ได้ปานกลาง และ norquetiapine (active metabolite) สามารถยับยั้ง noradrenaline (NA) transporter ซึ่งทำหน้าที่เก็บกลับ NA เข้าสู่เซลล์ประสาท จากผลดังกล่าวทำให้มี NA ที่ synaptic cleft เพิ่มขึ้น (เป็นกลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านอาการซึมเศร้า) นอกจากนี้ ทั้ง quetiapine และ norquetiapine สามารถยับยั้งตัวรับ 5-HT_2A ได้ปานกลาง แล้วส่งผลเพิ่มการหลั่ง dopamine ที่ prefrontal cortex และ hippocampus ซึ่งเป็นบริเวณที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกทางอารมณ์และพฤติกรรม (ตารางที่ 3)^23-26 ในภาวะซึมเศร้ายังพบปริมาณของ glutamate และ cortisol มากเกินปกติ ซึ่งยา lamotrigine ยับยั้ง sodium และ calcium channel ที่ presynaptic neurons แล้วส่งผลลดการหลั่ง glutamate และ corticotropin-releasing hormone (CRH) ซึ่งเป็นสารกระตุ้นให้เกิดการทำลายเซลล์ (excitotoxic) จึงอาจเป็นกลไกการลดภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์^26-29

ตารางที่ 3 การยับยั้งตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยา quetiapine และ norquetiapine

Target	Quetiapine (Ki nmol/L)	Norquetiapine (Ki nmol/L)
a₁	11.4	37.2
a₂	617	1290
D2L	626	489
D2s	509	749
H₁	4.41	1.15
M₁	1090	38.3
5-HT_1A	1040	191
5-HT_2A	38	2.9
5-HT_2C	1041	18.5
5-HT transporter	> 10000	> 10000
NA transporter	> 10000	34.8

ที่มา: Palazidou E.²³

สรุป

จาก 3 สมมติฐานข้างต้น แสดงให้เห็นว่าเอนไซม์ GSK-3 อาจเป็นเป้าหมายสำคัญ เนื่องจากการยับยั้ง GSK-3 ส่งผลดีทั้งต่อภาวะ mania และภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ ยกตัวอย่างเช่น ลิเทียม มีข้อบ่งใช้ต่ออาการทั้ง 2 ขั้วของโรคไบโพลาร์ ขณะที่ valproate เป็นหนึ่งใน first-line agents สำหรับภาวะ mania แต่ larmotrigine จัดเป็นfirst-line agents สำหรับภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ เป็นต้น ซึ่งประเด็นที่น่าสนใจ คือ โปรตีนชนิดใดภายใต้การควบคุมของ GSK-3 ที่ทำให้เกิดภาวะ mania หรือภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ ส่วนสมมติฐาน arachidonic acid cascade มีความสัมพันธ์ต่อภาวะ mania เนื่องจากยาซึ่งมีข้อบ่งใช้ในภาวะนี้ สามารถลดปริมาณและประสิทธิภาพของเอนไซม์ใน cascade นี้ ขณะที่ยาต้านอาการซึมเศร้า เช่น fluoxetine ซึ่งเพิ่มทั้งปริมาณและประสิทธิภาพของเอนไซม์ cPLA₂ มีแนวโน้มทำให้เกิดการเปลี่ยนขั้วของโรคไบโพลาร์จากภาวะซึมเศร้าเป็นภาวะ mania สำหรับสมมติฐาน myo-inositol depletion เน้นเพียงผลของลิเทียมเท่านั้น นอกจากนี้ ผลต่อตัวรับและโปรตีนที่ผิวเซลล์ของยา quetiapine และ lamotrigine แสดงถึงกลไกที่อาจเกี่ยวข้องกับประสิทธิผลต่อภาวะซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยในอนาคตมีความสำคัญ เพื่อให้เข้าใจถึงพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดโรคและเป้าหมายของยาในโรคไบโพลาร์ชัดเจนยิ่งขึ้น

เอกสารอ้างอิง

1. Belmaker RH. Bipolar disorder. N Engl J Med 2004;351:476-86.

2. Soreff S, Mclnnes LA. Bipolar affective disorder. eMedicine Psychiatry. Available: http://emedicine.medscape.com/article/286342-overview (accessed 2010 Oct 21).

3. Drayton SJ, Weinstein B. Bipolar disorder. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach, 7^th ed. Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al., eds. New York: McGraw-Hill; 2008:1141-60.

4. Goodwin GM, Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition—recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2009;23:346-88.

5. Quiroz JA, Gould TD, Manji HK. Molecular effects of lithium. Mol Interv 2004;4:259-72.

6. Beaulieu Jean-Martin, Caron MG. Looking at lithium: Molecular moods and complex behavior. Mol Interv 2008;8:230-41.

7. Gould TD, Manji HK. Glycogen synthase kinase-3: a putative molecular target for lithium mimetic drugs. Neuropsychopharmacology 2005;30:1223–37.

8. Doble BW, Woodgett JR. GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase. J Cell Sci 2003;116:1175-86.

9. Aghdam SY, Barger SW. Glycogen synthase kinase-3 in neurodegeneration and neuroprotection: Lessons from lithium. Curr Alzheimer Res 2007;4:21-31.

10. Qu Z, Sun D, Young W. Lithium promotes neural precursor cell proliferation: evidence for the involvement of the non-canonical GSK-3b-NF-AT signaling. Cell & Bioscience 2011;1:18.

11. Salcedo-Tello P, Ortiz-Matamoros A, Arias C. GSK3 Function in the Brain during Development, Neuronal Plasticity, and Neurodegeneration. Int J Alzheimers Dis 2011;2011:189728.

12. Li X, Jope RS. Is Glycogen Synthase Kinase-3 a Central Modulator in Mood Regulation? Neuropsychopharmacology 2010;35:2143–54.

13. Pan JQ, Lewis MC, Ketterman JK, et al. AKT Kinase Activity Is Required for Lithium to Modulate Mood-Related Behaviors in Mice. Neuropsychopharmacology 2011;36:1397-411.

14. Rogawski MA, LÖscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med 2004;10:685-92.

15. Rapoport SI, Basselin M, Kim Hyung-Wook, et al. Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers. Brain Res Rev 2009;61:185–209.

16. Bazinet RP. Is the brain arachidonic acid cascade a common target of drugs used to manage bipolar disorder? Biochem Soc Trans 2009;37:1104–9.

17. Farooqui AA, Ong Wei-Yi, Horrocks LA. Inhibitors of Brain Phospholipase A2 Activity: Their Neuropharmacological Effects and Therapeutic Importance for the Treatment of Neurologic Disorders. Pharmacol Rev 2006;58:591–620.

18. Pivonello R, Ferone D, Lombardi G, et al. Novel insights in dopamine receptor physiology. Eur J Endocrinol 2007;156:S13–S21.

19. Missale C, Nash SR, Robinson SW, et al. Dopamine receptors: From structure to function. Physiol Rev 1998;78:190-212.

20. Martinowich K, Schloesser RJ, Manji HK. Bipolar disorder: from genes to behavior pathways. J Clin Invest 2009;119:726–36.

21. Miller DJ, Allemann RK. myo-Inositol monophosphatase: a challenging target for mood stabilising drugs. Mini Rev Med Chem 2007;7:107-13.

22. Gill R, Mohammed F, Badyal R, et al. High-resolution structure of myo-inositol monophosphatase, the putative target of lithium therapy. Acta Cryst 2005;D61:545–55.

23. Palazidou E. Quetiapine: a new option in bipolar depression. Future Prescriber 2009;10(4):9-14.

24. Prieto E, Mico JA, Meana JJ, et al. Neurobiological bases of quetiapine antidepresant effect in the bipolar disorder. Actas Esp Psiquiatr 2010;38:22-32.

25. Gajwani P, Muzina D, Kemp DE, et al. Update on quetiapine in the treatment of bipolar disorder: results from the BOLDER studies. Neuropsychiatr Dis Treat 2007:3:847–53.

26. Charney DS, Manji HK. Life stress, genes, and depression: Multiple pathways lead to increased risk and new opportunities for intervention. Sci STKE 2004;225:re5.

27. Tringali G, Aubry JM, Navarra P, et al. Lamotrigine inhibits basal and Na⁺-stimulated, but not Ca²⁺-stimulated, release of corticotropin-releasing hormone from the rat hypothalamus. Psychopharmacol 2006;188:386–92.

28. Goldsmith DR, Wagstaff AJ, Ibbotson T, et al. Spotlight on lamotrigine in bipolar disorder. CNS Drugs 2004;18:63-7.

29. Berns GS, Nemeroff CB. The neurobiology of bipolar disorder. Semin Med Genet 2003;123C:76-84.

Molecular Mechanisms of Drugs Used to Treat Bipolar Disorderกลไกระดับโมเลกุลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์

Molecular Mechanisms of Drugs Used to Treat Bipolar Disorder

กลไกระดับโมเลกุลของยาที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์