Srinagarind Medical Journal

Cephalosporins Induced Seizures

การชักจากยาเซฟาโลสปอริน

Tarinee Arkaravichien (ธารินี อัครวิเชียร) 1

บทคัดย่อ

เซฟาโลสปอรินเป็น b lactam antibiotic ที่มีการใช้กันอย่างกว้างขวาง เนื่องจากมีฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อกว้าง และเป็นยาใช้ได้อย่างค่อนข้างปลอดภัย แต่ก็อาจมีผลไม่พึงประสงค์ได้ เช่น เกิดการแพ้ (allergy) ท้องเสียจากการติดเชื้อสำทับกรณีใช้ยาเป็นระยะเวลานาน (superinfection) และ disulfiram like reaction อย่างไรก็ตามเซฟาโลสปอรินอาจทำให้เกิดผลไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงได้ เช่น ทำให้เกิดการชัก โดยเฉพาะเมื่อมีการสะสมของยาในระบบประสาทส่วนกลางมาก ซึ่งการชักจากยาเซฟาโลสปอรินอาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ การเข้าใจถึงปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการชักจากยาและการมีแนวปฏิบัติที่ดีเพื่อป้องกันการชักจากยาจะทำให้การใช้ยาในทางคลินิกมีความปลอดภัยมากขึ้น

Abstract

Cephalosporin group is one of the widely used b lactam antibiotics as it has broad spectrum and relatively safe. Adverse reactions, however, are reported e.g. allergy, superinfection, and disulfiram like reaction. Anyway, cephalosporin can cause severe adverse reactions such as seizure if the drug is accumulated in the body especially in the central nervous system. Cephalosporin induced seizure may cause death in some cases. Understanding the risk factors and having a good practice guideline in using cephalosporin would promote the safe use of the drug.

บทนำ

เซฟาโลสปอรินเป็น b lactam antibiotic ที่มีการใช้กันอย่างกว้างขวางกันมาตั้งแต่ทศวรรษ 1960 ด้วยมีฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อที่กว้าง และเป็นยาที่จัดได้ว่าใช้ได้อย่างค่อนข้างปลอดภัย ผลไม่พึงประสงค์ที่มีรายงานกันไว้มักจะได้แก่ ก่อการแพ้ (allergy) ซึ่งอาจเป็นได้ตั้งแต่ ผื่น (rash) ลมพิษ (urticaria) หรือรุนแรงแบบ anaphylaxis ท้องเสียจากการติดเชื้อสำทับ กรณีใช้ยาที่ออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อกว้างเป็นระยะเวลานาน (superinfection) และ disulfiram like reaction¹ โดยทั่วไปแล้ว ในขนาดการรักษาปกติจะไม่ค่อยพบผลไม่พึงประสงค์ต่อระบบประสาท แต่ในบางภาวะที่ทำให้มีการสะสมของยามากๆ หรือกรณีที่ยาเข้าสู่น้ำไขสันหลังและสมองมาก เซฟาโลสปอรินก็อาจจะเหนี่ยวนำให้เกิดการชักขึ้นได้²^-4ซึ่งการชักจากยาเซฟาโลสปอรินมักจะเป็นเรื่องรุนแรง และบางครั้งก็ถึงขั้นที่ทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิต การเข้าใจถึงปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการชักจากยา และการมีแนวปฏิบัติที่ดีเพื่อป้องกันการชักจากยาจะทำให้การใช้ยาในทางคลินิกมีความปลอดภัยมากขึ้น

กลไกการชักจากเซฟาโลสปอริน

การเหนี่ยวนำให้เกิดการชักจากยาเซฟาโลสปอรินนั้นเกิดขึ้นจากกลไกที่ยาไปยับยั้งสารสื่อประสาท gamma aminobutyric acid (GABA) ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทที่ทำหน้าที่ยับยั้งการทำงานของเซลประสาท ไม่ให้จับกับตัวรับ (GABA receptor) โดยการยับยั้งเป็นแบบไม่แข่งขัน (non competitive inhibition) ซึ่งจะทำให้เกิด excitatory cortical afferent แล้วเกิดการกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลางมากขึ้น หรือกล่าวอีกอย่างคือทำให้มีการกระตุ้นการปล่อยกระแสประสาทที่ทำให้ชักขึ้น (trigger epileptiform discharges)^5-6 นอกจากนี้การศึกษาจากข้อมูลทางสรีรวิทยาไฟฟ้า ( electrophysiological data) และ คุณสมบัติของยาในการจับกับตัวรับ (binding study) ยังมีข้อมูลที่ทำให้เชื่อว่าตัวยายังอาจมีฤทธิ์ยับยั้งโดยตรงที่ GABA receptor complex อีกด้วย⁷ นักวิจัยบางกลุ่มก็พิสูจน์ว่า ยาทำให้ excitatory amino acid เช่น glutamate เพิ่มขึ้นแล้วไปกระตุ้นการปล่อยกระแสประสาทที่ทำให้ชักขึ้น⁸

โครงสร้างเคมีของยากลุ่มเซฟาโลสปอรินจะประกอบด้วย b lactam ring-cephalosporanic acid และ side chain (รูปที่ 1) ส่วนของโครงสร้างโมเลกุลที่ก่อให้เกิดการชักเป็นไปได้ทั้ง b lactam ring และ side chain substitute กล่าวคือมีการทดลองที่พิสูจน์ให้เห็นแล้วว่า การทำลาย b lactam ring ไม่ว่าจะโดยการใช้ เอนไซม์ penicillinase หรือโดยการใช้ความร้อนทำลาย จะทำให้ยาสูญเสียความสามารถในการเหนี่ยวนำการชัก⁹ สำหรับ side chain substitute นั้น ที่ตำแหน่ง 3 และ 7 ก็เป็นส่วนกำหนดคุณสมบัติการเหนี่ยวนำการชักด้วยเช่นกัน โดยที่ side chain ที่มีขนาดใหญ่ก็จะมีคุณสมบัติในการเหนี่ยวนำให้เกิดการชักได้สูงขึ้น ^10-12 (รูปที่ 2)

รูปที่ 1 สูตรโครงสร้างเคมีของยาเซฟาโลสปอริน

รูปที่ 2 การแทนที่ตำแหน่งที่ 3 และ 7 ด้วยโครงสร้างที่มีขนาดใหญ่จะเพิ่มความเสี่ยงในการเหนี่ยวนำการชักมากขึ้น

ยากลุ่มเซฟาโลสปอรินที่เคยมีรายงานว่าก่อให้เกิดการชัก

สมาชิกของยาในกลุ่มนี้มีหลายตัว ตัวที่เคยมีรายงานว่าก่อให้เกิดการชัก ได้แก่ cefazolin, cefepime, cefotaxime, cephaloridine, ceftriaxone, cefoperazone และ cefoselis ^2-5,12-18 โดยยาที่มีรายงานการเกิดบ่อยที่สุดคือ cefazolin

ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการชักจากเซฟาโลสปอริน

โดยทั่วไปรายงานอุบัติการณ์การชักจากเซฟาโลสปอรินจะต่ำมาก โดยที่อุบัติการณ์การชักจากยาจะเพิ่มขึ้น เมื่อผู้ที่ได้รับยามีปัจจัยเสี่ยงบางอย่างที่ทำให้มีความเข้มข้นของยาในสมองสูงขึ้น เช่น การได้รับยาในขนาดที่สูงมาก การให้ยาในวิถีที่ยาเข้าสู่ระบบประสาทได้โดยตรง เช่น การฉีดเข้าไขสันหลัง หรือการฉีดเข้าช่องว่างภายในสมอง (intrathecal or intraventricular injection) การที่ผู้ป่วยมีโรคหรือภาวะที่ทำให้ยาผ่าน blood brain barrier เข้าสู่สมองได้ง่าย^2-4 การที่ผู้ป่วยมีการทำงานของไตน้อยลงแล้วทำให้การกำจัดยาลดลง1¹³ การที่ผู้ป่วยใช้ยาที่มีพิษต่อระบบประสาทหรือมีพิษต่อไตร่วมด้วย และ การใช้ยาในผู้สูงอายุ¹⁵

การหลีกเลี่ยงความเสี่ยงในการชักจากยากลุ่มเซฟาโลสปอริน

เนื่องจากการชักจากยาเซฟาโลสปอรินมักเกิดจากการมีปัจจัยเสี่ยง ดังนั้นการป้องกันการชักจากการใช้ยาเซฟาโลสปอรินจึงมีความสำคัญอยู่ที่การประเมินผู้ป่วยและการหลีกเลี่ยงปัจจัยเสี่ยงต่างๆ ซึ่งมีข้อแนะนำ ดังนี้

ควรทำการประเมินการทำงานของไต หรือคำนวณค่า creatinine clearance เพื่อดูความสามารถในการกำจัดยา ก่อนการสั่งใช้ยาเซฟาโลสปอริน
ตรวจสอบแผนการกำหนดขนาดยา (dosage regimen) ให้ถูกต้อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะความบกพร่องของไตร่วมด้วย
ควรหลีกเลี่ยงการใช้เซฟาโลสปอรินในกรณีที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงที่จะชักจากยา เช่น ผู้ป่วยสูงอายุ ผู้ป่วยที่ไตทำงานน้อยลง ผู้ป่วยที่มีการทำลาย blood brain barrier เป็นต้น แต่ถ้าหลีกเลี่ยงไม่ได้ ให้คอยเฝ้าระวังติดตามว่าผู้ป่วยที่ใช้ยาไปแล้วมีอาการ หรืออาการแสดงที่เป็นความผิดปกติของระบบประสาทเกิดขึ้นหรือไม่
ควรทำการตรวจวัดความเข้มข้นของยาในเลือด เมื่อสงสัยว่าระดับยาในเลือดจะสูงจนเป็นพิษหรือเมื่อสงสัยว่าจะมีการสะสมของยามากเกินไป
โดยทั่วไปการชักจากเซฟาโลสปอรินจะเป็นแบบ generalized seizures แต่ให้ตระหนักว่าในผู้ป่วย uremia ที่ได้รับเซฟาโลสปอรินแล้วมีการเปลี่ยนแปลงของ mental status ที่ไม่ทราบต้นเหตุ อาจจะเป็นเรื่องของการชักชนิด non convulsive status epilepticus ก็ได้ ในกรณีเช่นนี้ให้ตรวจคลื่นไฟฟ้าสมองเพื่อช่วยวินิจฉัย¹⁶
ถ้าจำเป็นต้องให้ยาด้วยวิถี intradiscal injection จะต้องให้ยาในขนาดต่ำๆ และต้องมั่นใจว่ายาจะไม่เข้าสู่น้ำไขสันหลัง ซึ่งทำได้โดยการผสมยากับสารทึบแสงเพื่อตรวจสอบยืนยันว่าแทงเข็มไม่ทะลุถึงน้ำไขสันหลัง⁴
หากผู้ป่วยได้ยาเซฟาโลสปอรินแล้วเกิดการชัก วิธีแก้ไขคือ ให้เร่งการกำจัดยาออกจากร่างกายด้วยการทำ hemodialysis¹³

สรุป

เซฟาโลสปอรินเป็นยาที่มีการใช้กันอย่างกว้างขวางในคลินิก ในประเทศไทยมีใช้กันหลายตัวคือ cefalexin, cefazolin, cefuroxime, cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefdinir, cefixime, cefoperazone+salbactam, cefoxitin¹⁹ การใช้ยาในขนาดสูง และ/หรือ การใช้ในผู้ป่วยที่มีความสามารถในการกำจัดยาน้อยลงอาจทำให้เกิดการสะสมของยาจนทำให้ชักได้ ดังนั้นจึงต้องคอยใส่ใจระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยสูงอายุ ผู้ป่วยที่ไตทำงานน้อยลง และผู้ป่วยที่มีการอักเสบหรือฉีกขาดของเยื่อหุ้มสมองและไขสันหลังให้มากยิ่งขึ้น

References

1. Drug Facts and Comparisons 2007. ed. Facts & Comparisons, Wolters Kluwer Health. St Louis: Missouri, 2007; 1712-7.

2. Yoshioka H, Nambu H, Fujita M, Uehara H. Convulsion following intrathecal cephaloridine. Infection 1975; 3:123-4.

3. Martin ES, Bagwell JT, Bush-Veith S, Renger H Jr. Seizures after intraventricular cefazolin administration. Clin Pharm 1992; 11:104-5.

4. Boswell MV, Wolfe JR. Intrathecal cefazolin induced seizures following attempted discography. Pain Physician 2004; 7:103-6.

5. Sugimoto M, Fukami S, Kayakiri H, Yamazaki S, Matsuoka N, Uchida I, et al. The b lactam antibiotics, penicillin G and cefoselis have different mechanisms and sites of action at GABA _A receptors. Br J Pharmacol 2001; 135:427-32.

6. Sugimoto M, Uchida I, Mashimo T, Yamazaki S, Hatano K, Ikeda F, et al. Evidence for the involvement of GABAA receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins. Neurophamacology 2003; 45:304-14.

7. Fujimoto M, Munakata M, Akaike N. Dual mechanisms of GABAA response inhibition by beta-lactam antibiotics in the pyramidal neurons of the cerebral cortex. Br J Pharmacol 1995; 116:3014-20.

8. Lee S, Su Z, Emdad L, Gupta P, Sarkar D, Borjabad A, et al. Mechanism of ceftriaxone induction of excitatory amino acid transporter-2 expression and glutamate uptake in primary human astrocytes. J Bio Chem 2008; 283:13116-23.

9. Hartesveldt CV, Petit TL, Isaacson RL. Epileptogenic effects of several penicillins and penicillin related compounds in rat neocortex. Epilepsia 1975; 16:449-55.

10. De Sarro A, De Sarro GB, Ascioti C, Nistico G. Epileptogenic activity of some beta lactam derivatives: structure activity relationship. Neuropharmacol 1989; 28:359-65.

11. De Sarro A, Ammendola D, Zappala M, Grasso S, De Sarro GB. Relationship between structure and convulsant properties of some  lactam antibiotics following intracerebroventricular microinjection in rats. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:232-7.

12. Hantson P, Leonard F, Maloteaux JM, Mahieu P. How epileptogenic are the recent antibiotics? Acta Clin Belg 1999; 54:80-7.

13. Chatellier D, Jourdain M, Mangalaboyi J, Ader F, Chopin C, Derambure P, et al. Cefepime induced neurotoxicity: an underestimated complication of antibiotherapy in patients with acute renal failure. Intensive care Med 2002; 28:214-7.

14. Chow KM, Szeto CC, Hui AC, Wong TY, Li PK. Retrospective review of neurotoxicity induced by cefeprime and ceftazidime. Pharmacotherapy 2003; 23:369-73.

15. Ferrara N, Abete P, Giordano M, Ferrara P, Carnovale V, Leosco D, et al. Neurotoxicity induced by cefepime in a very old hemodialysis patient. Clin Nephrol 2003; 59:388-90.

16. Chedrawi AK, Gharaybeh SI, Al-Ghwery SA, Al-Mohaimeed SA, Alshahwan SA. Cephalosporin induced nonconvulsive status epilepticus in a uremic child. Pediatr Neurol 2004; 30:135-9.

17. Arkaravichien W, Tamungklang J, Arkaravichien T. Cefazolin induced seizures in hemodialysis patients. J Med Assoc Thai 2006; 89:1981-3.

18. Takahashi Y, Ohnishi H, Oda K, Nakamura T. Bilateral acetabular fractures secondary to a seizure attack caused by antibiotic medicine. J Orthop Sci 2007; 12:308-10.

19. National List of Essential Medicines 2008 (บัญชียาหลักแห่งชาติ พ.ศ. 2551) / Available from: http://dpc9.ddc.moph.go.th/aids/tranfers/Main_Drug_List_2551.pdf

Cephalosporins Induced Seizuresการชักจากยาเซฟาโลสปอริน

Cephalosporins Induced Seizures

การชักจากยาเซฟาโลสปอริน