Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Monoclonal Antibody: Targeted Therapy of Cancer

โมโนโครนอล แอนติบอดี: เป้าหมายของการรักษามะเร็ง

Sirimas Kanjanawart (ศิริมาศ กาญจนวาศ) 1, Wichittra Tassaneeyakul (วิจิตรา ทัศนียกุล) 2




บทนำ

เป็นที่ทราบกันว่าการใช้ยารักษาโรคมะเร็งหรือการใช้ยาเคมีบำบัดนั้นยังมีปัญหามากโดยเฉพาะผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งระยะสุดท้ายหรือมะเร็งที่อยู่ในระยะแพร่กระจายซึ่งพบว่ามีอัตราการรอดชีวิตต่ำรวมทั้งปัญหาการดื้อยาและการเกิดพิษจากยาเคมีบำบัดที่นอกจากจะมีผลต่อเซลล์มะเร็งที่มีการแบ่งตัวแล้วยังมีผลต่อเซลล์ปกติ จึงทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์กับเซลล์ปกติร่วมด้วย โดยเฉพาะฤทธิ์การยับยั้งการสร้างเม็ดเลือดขาวและเม็ดเลือดแดงของไขกระดูกทำให้เกิดภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำเป็นผลทำให้เกิดการติดเชื้อได้ง่ายและมีโอกาสเสียชีวิตจากพิษของยาเคมีบำบัดในขนาดสูงในปัจจุบันมีการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับกลไกการควบคุมการจริญเติบโตของเซลล์รวมทั้งความแตกต่างของเซลล์มะเร็งเพิ่มมากขึ้นทำให้สามารถนำไปสู่การพัฒนายาใหม่ๆที่มีฤทธิ์ต้านเซลล์มะเร็งแบบจำเพาะเจาะจงมากขึ้นโดยยากลุ่มนี้ เรียกว่า Targeted therapy เช่น การใช้ monoclonal antibodies หรือการใช้สารโมเลกุลเล็กยับยั้งการทำงานของ tyrosine kinase เอนไซม์ หรือ ยับยั้งการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (antiangiogenesis) เพื่อยับยั้งการเจริญเติบโตของมะเร็ง เป็นต้น  ปัจจุบันยาในกลุ่มเหล่านี้ได้ถูกพัฒนาออกมาเป็นจำนวนมากทั้งที่อยู่ในช่วงของการวิจัยทางคลินิกและวางจำหน่ายในท้องตลาด ในบทความได้รวบรวมข้อมูลยาเฉพาะกลุ่ม monoclonal antibody ที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา (US Federal Drug Administration) ให้ใช้ในการรักษามะเร็งในปัจจุบันพอสังเขป

Monoclonal antibody ที่นำมาใช้ประโยชน์ทางการแพทย์สร้างจากกลุ่มพลาสมาเซลล์ซึ่งกำเนิดจาก B-lymphocyte เซลล์เดียว ทุกโมเลกุลของแอนติบอดีนี้จึงมีคุณสมบัติเหมือนกันทุกประการ (homogeneous) มีความจำเพาะสูงต่อแอนติเจน เป็นแอนติบอดีที่มีโครงสร้างเป็นรูปตัว Y ประกอบด้วย 2 แขน Fab (antigen binding fragment) และส่วนของ Fc (crystallisable fragment) Fab ของแอนติบอดีจะมีความจำเพาะต่อ tumor antigen  เซลล์มะเร็งเป้าหมาย  ส่วน Fc เป็นส่วนที่จับกับ Fc receptor ของ immune effector cell ของ host ได้แก่ T-cell, natural-killer cell และ macropages  เป็นต้น1 ซึ่งจะสามารถกระตุ้น antibody dependent  cell-mediated cytotoxicity.

Monoclonal antibody ที่ใช้ในการรักษามะเร็งจะมีเป้าหมายออกฤทธิ์โดยอาจขัดขวางการจับของ ligand กับตัวรับ เช่น growth factor receptor เมื่อ monoclonal antibody จับกับ growth factor receptor บนผิวเซลล์มะเร็งจะยับยั้งการกระตุ้น receptor เป็นผลให้ยับยั้งกระบวนการ phosphorylation ของเอนไซม์ tyrosine kinase ทำให้ยับยั้งการส่งสัญญาณภายในเซลล์ มีผลยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง ตัวอย่าง tyrosine kinase receptor ที่พบใน solid tumor ได้แก่ epidermal growth factor receptor (EGFR) และ vascular endothelial growth factor (VEGF)2 receptor กลุ่ม EGFR family ประกอบด้วยโปรตีน 4 ชนิด ได้แก่ human epidermal growth factor receptor type 1 (HER1 หรือ EGFR), HER2 (HER-2/neu, c-erB2), HER3 และ HER4 โดย receptor แต่ละตัวมี ligand ที่จำเพาะ เช่น epidermal growth factor (EGF) หรือ transforming  growth factor-alpha (TGF-¥) สำหรับ EGFR เป็นต้น  receptor ใน EGFR family ที่เป็นเป้าหมายของ monoconal antibody ที่สำคัญ ได้แก่ EGFR และ HER22  ส่วนกลุ่ม VEGF เป็น growth factor ที่ทำหน้าที่ในการควบคุมการเติบโต (proliferation) และ การซึมผ่านของผนังหลอดเลือด (permeability) ยับยั้งกระบวนการตายโดยธรรมชาติ (antiapoptotic) และกระตุ้นให้เซลล์ผนังหลอดเลือดแบ่งตัวเกิดหลอดเลือดใหม่ โดยออกฤทธิ์ผ่าน VEGF  receptor ที่อยู่บนผิวของเซลล์ผนังหลอดเลือด ทั้งเซลล์ปกติและเซลล์มะเร็งมี receptor 2 ชนิด คือ VEGFR1 และ VEGFR2 2 โดยเซลล์มะเร็งเพิ่มการแสดงออกของ VEGF ผ่าน oncogene  และ cytokine ต่างๆ  monoclonal antibody เช่น bevacizumab เป็นยาที่ยับยั้งการเกิด angiogenesis โดยมีฤทธิ์ยับยั้งจำเพาะต่อ VEGF นอกจากนี้ monoclonal antibody ยังออกฤทธิ์โดยจับกับแอนติเจนบนผิวเซลล์ B-lymphocyte ปกติและของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง เช่น CD20 จากการศึกษาในหลอดทดลองพบว่า CD20 เกี่ยวข้องกับการควบคุมวงจรชีวิตของเซลล์และพบว่าเมื่อ monoclonal antibody จับกับ CD20 จะกระตุ้นการทำงานของระบบ complement ให้ทำลายเซลล์มะเร็งที่มีแอนติบอดีเกาะอยู่ โดยเรียกกลไกนี้ว่า complement dependent cytotoxicity (CDC) มีผลทำให้เกิดการสลายของเซลล์นอกจากนี้การจับของ monoclonal antibody กับเซลล์ phagocyte ที่ Fc receptor กระตุ้นกระบวนการ phagocytosis ผ่านกระบวนการ antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) และยังออกฤทธิ์ยับยั้ง receptor-ligand interaction1 รวมทั้งบนผิวเซลล์ B lymphocyte ปกติและของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองยังพบ CD52 แอนติเจน  ซึ่งพบว่าเป็นเป้าหมายในการออกฤทธิ์ของ monoclonal antibody อย่างไรก็ตามหน้าที่ของ CD52 ยังไม่ทราบแน่ชัดแต่พบว่า monoclonal antibody กระตุ้น CD52 signal pathway ทำให้เพิ่มการแสดงออกของ caspase-3 และ caspase-8 มีผลทำให้เกิดการตายของเซลล์โดยธรรมชาติ (apoptosis) 3

Monoclonal antibody ที่ได้จากหนู เมื่อนำมาใช้ในคนจะ ทำให้เกิด human anti-mouse antibody ทำให้ผลการรักษาลดลงเมื่อได้รับยาในครั้งต่อๆไป และอาจทำให้เกิด hypersensitivity reaction  ในปัจจุบันจึงมีการใช้ chimeric antibody ซึ่งเกิดจากการตัดต่อพันธุกรรมของดีเอ็นเอที่เป็นต้นแบบในการสร้างแอนติบอดีของมนุษย์และหนู โดยมีสัดส่วนของมนุษย์ร้อยละ 65-90 ซึ่งกลุ่มยาที่จัดเป็น chimeric antibody ชื่อยาจะลงท้ายด้วย –ximab ส่วน humanized antibody มีสัดส่วนของมนุษย์ร้อยละ 95 และ fully human antibody เป็นส่วนของมนุษย์ทั้งหมดโดยทั่วไป กลุ่มยาที่จัดเป็น humanized antibody1 บริษัทยาจะตั้งชื่อยาโดยลงท้ายด้วย –umab

Monoclonal antibodies ที่ผ่านการศึกษาวิจัยทางคลินิกระยะที่ 3 และได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา (US Federal drug administration) ที่ใช้อยู่ในปัจจุบัน (ตารางที่ 1)

 

ตารางที่ 1  ยาในกลุ่ม Monoclonal antibodies ที่รับรองโดยองค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา (US Federal drug administration) ให้ใช้ในการรักษามะเร็งในปัจจุบัน

ยา

ปีที่ได้รับการ

รับรองจาก FDA

โมเลกุล

เป้าหมาย

ประเภทของ

แอนติบอดี

ข้อบ่งใช้ที่ได้รับการรับรองจาก US FDA

Rituximab

2540

CD20

Chimeric

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell NHL ที่ดื้อต่อยาเคมีบำบัด

 

2549

 

 

Diffuse large B-cell NHL CD20+ (เป็น first line ให้ร่วมกับ CHOP)

Follicular NHL และ Low grade NHL (ให้ร่วมกับ CVP)

Trastuzumab

2541

HER-2

Humanized

มะเร็งเต้านมระยะแพ่รกระจายที่มี HER2 3+ (ให้ร่วมกับ doxorubicin, cyclophosphamide และ paclitaxel)

 

2549

 

 

มะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้นที่มี  HER2 3+ (ให้ร่วมกับ doxorubicin, cyclophosphamide และ paclitaxel)

Alemtuzumab

2544

CD52

Humanized

มะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดบีเซลล์ลิมโฟไซต์ (B-cell-CLL) และ มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด low grade NHL

Cetuximab

2547

EGFR

Chimeric

มะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพ่รกระจายที่ overexpressed  EGFR  (ให้ร่วมกับ irinotecan)

 

2549

 

 

มะเร็งศีรษะและคอชนิด squamous cell ที่ไม่ได้รับการผ่าตัด

 

2550

 

 

มะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพ่รกระจายที่ overexpressed EGFR ที่ใช้ยา irinotecan และ oxaliplatin ไม่ได้ผล

Bevacizumab

2547

VEGF

Humanised

มะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพ่รกระจาย (ให้ร่วมกับ 5-FU)

Panitumumab

2548

EGFR

Humanised

มะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพ่รกระจายที่ใช้ยา irinotecan และ oxaliplatin ไม่ได้ผล

 

2549

 

 

มะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพ่รกระจายที่ overexpressed EGFR ที่ใช้ยา fluoropyrimidine, irinotecan และ oxaliplatin ไม่ได้ผล

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rituximab (RituxanÒ)

เป็น monoclonal antibody ตัวแรกที่ได้รับการรับรองจาก FDA ให้ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลือง ยานี้ออกฤทธิ์โดยจับที่ transmembrane CD20 ซึ่งเป็นแอนติเจนที่อยู่บนผิวเซลล์ B-lymphocyte ปกติและเซลล์มะเร็ง โดยเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell NHL มักพบการแสดงออกของ CD20 มากกว่าร้อยละ 95

กลไกการออกฤทธิ์

โดยทั่วไปพบว่า monoclonal antibody จับกับ CD20 ส่งผลให้มีการส่งต่อสัญญาณผ่าน cell membrane ทำให้เกิด autophosphorylation และกระตุ้น serine/tyrosine kinases  มีผลเพิ่มการแสดงออก c-myc oncogene และ major hiscompatibility complex class II โมเลกุล4 การที่ rituximab แย่งจับกับ CD20 บนผิวเซลล์ B lymphocyte จะมีผลกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ADCC และ CDC ให้ทำลาย B-cell (B-cell lysis) นอกจากนี้ยังกระตุ้นการหลั่ง cytokines โดยเฉพาะ tumor necrosis factor-alpha และ interleukin-6 ซึ่งเป็นสาเหตุให้เกิดฤทธิ์ไม่พึงประสงค์ที่สัมพันธ์กับการให้ยาหยดเข้าหลอดเลือดดำ (infusion-related adverse reactions)

ฤทธิ์ในการรักษา

จากผลการศึกษาพบว่า rituximab สามารถเพิ่มระยะการปลอดดำเนินของโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองแต่ไม่เพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย 5 นอกจากนี้เมื่อให้ยานี้ร่วมกับยาเคมีบำบัด เช่น fludarabine หรือ CHOP (cyclophosphamide, hydroxydaunorubin (doxorubicin), oncovin และ prednisolone) จะมีผลเสริมฤทธิ์กันทำให้เพิ่มความไวเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองทำให้เกิดการตายของเซลล์แบบ apoptotic  Rituzumab ได้รับการรับรองจาก US FDA ในปี พ.ศ. 2540 ให้ใช้กับผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell NHL ที่กลับเป็นซ้ำหรือดื้อต่อยาเคมีบำบัด  ในปี พ.ศ. 2549 FDA ได้รับรองให้เลือกใช้เป็นอันดับแรกกับผู้ป่วย diffuse large B-cell NHL ที่มี CD20+ โดยให้ร่วมกับ CHOP หรือ anthracyclin อื่นๆ ต่อมาในปีเดียวกันยานี้ก็ได้รับรองให้เลือกใช้เป็นอันดับแรกกับผู้ป่วย follicular NHL ที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน และ low grade NHL ที่เคยได้รับยาเคมีบำบัด cyclophosphamide, vincristine และ prednisolone (CVP) และมีการตอบสนอง partial response หรือ complete response โดยให้ร่วมกับ CVP

ขนาดยาที่ใช้

สำหรับ low grade B-cell NHL ขนาดยาที่ใช้ 375 มก./2 หยดเข้าหลอดเลือดดำสัปดาห์ละครั้ง  เป็นเวลา 4 สัปดาห์ ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบของโรคให้ต่ออีกเป็นเวลา 4 สัปดาห์ ค่าครึ่งชีวตของยาจะแตกต่างกันในผู้ป่วยแต่ละคนขึ้นกับ ขอบเขตการแพร่กระจายของโรค (tumor burden) และ  จำนวน B-cell ปกติ

อาการข้างเคียง

พิษจากยาส่วนใหญ่เกิดจาก infusion-related reactions จากฤทธิ์ของ cytokines (severe cytokine release syndrome) อาการอย่างอ่อน ได้แก่ ไข้  หนาวสั่น ผื่น  ส่วนอาการุนแรงได้แก่ หลอดเลือดบวมน้ำ (angioedema) หายใจลำบาก หลอดลมหดเกร็ง เป็นต้น อาการเหล่านี้ปรากฏภายใน 24 ชั่วโมงหลังได้รับยา มีรายงานการเกิดปฏิกิริยาของระบบเลือดหลังได้รับยาภายใน 3-148 วันหลังได้รับยา ได้แก่ ลิมโฟไซต์ต่ำ เม็ดเลือดขาวต่ำ  และ เกล็ดเลือดต่ำ เป็นต้น6

 

Trastuzumab (HerceptinÒ)

เป็นยาที่ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมชนิด HER2 หรือ erbB2 หรือ HER2/neu ที่มีผลบวกระดับ positive 3+ (พบครั้งแรกใน neuroblastoma ของหนูจึงชื่อว่า neu) ทั้งในระยะเริ่มต้นและระยะแพร่กระจายซึ่งประมาณร้อยละ 25-30 ของผู้ป่วยมะเร็งเต้านม มีการแสดงออกของรีเชพเตอร์ชนิดนี้เพิ่มขึ้นทำให้การดำเนินโรครุนแรง

กลไกการออกฤทธิ์

ยานี้ออกฤทธิ์โดยไปจับกับตัวรับ HER2 บนเซลล์มะเร็ง  มีผลยับยั้งการส่งถ่ายสัญญาณภายในเซลล์มะเร็งทำให้ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ และยังกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย ADCC และ CDC ให้ทำลายเซลล์มะเร็ง การเพิ่มการแสดงออกของ HER2 มีความสัมพันธ์กับการสร้างหลอดเลือดใหม่ในเซลล์ และ VEGF ดังนั้น trastuzumab จึงยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง ผ่านกระบวนการ antiangiogenesis นอกจากนี้ยังสันนิษฐานว่า trastuzumab จับกับตัวรับ HER2 อาจทำให้เกิด  internalization และ down regulation ของตัวรับซึ่งส่งเสริมให้เกิดการตายโดยธรรมชาติของเซลล์6

ฤทธิ์ในการรักษา

Trastuzumab ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่มีการแสดงออกของ HER2 และไม่เคยได้รับเคมีบำบัดมาก่อนโดยใช้ร่วมกับ paclitaxel หรือ ใช้กับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่มี HER2 positive ซึ่งได้รับเคมีบำบัดหนึ่งหรือมากกว่า 1 ชนิดในการรักษาไม่ได้ผล  จากรายงานการใช้ trastuzumab ตัวเดียวในผู้ป่วยกลุ่มนี้อัตราการตอบสนองมัธยฐานต่อการรักษาโดยรวมร้อยละ 237 เมื่อใช้ trastuzumab ร่วมกับ anthracycline หรือ paclitaxel พบว่า ระยะเวลามัธยฐานที่ไม่เป็นโรคมากขึ้น  อัตราการตอบสนองต่อการรักษา ระยะเวลามัธยฐานของการตอบสนอง ระยะเวลามัธยฐานของการรอดชีวิตโดยรวมเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเปรียบเทียบกับการให้ยาเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียว8  trastuzumab ได้รับการรับรองจาก FDA ในปี พศ. 2541 ให้ใช้กับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมในระยะแพ่รกระจายที่มีการแสดงออกของ HER2 มากโดยให้ร่วมกับ doxorubicin, cyclophosphamide และ paclitaxel ต่อมาในปี พศ. 2549 FDA ได้รับรองให้ใช้กับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมในระยะเริ่มแรกโดยให้ร่วมกับยาเคมีบำบัดดังกล่าว

ขนาดยาที่ใช้

ขนาด (loading dose) 4 มก./กก. หยดเข้าหลอดเลือดดำช้าๆ ในเวลา 90 นาทีและตามด้วยขนาดmaintenance 2 มก./กก. ในเวลา 30 นาที สัปดาห์ละครั้งจนกระทั่งมีอาการก้าวหน้าของโรคจึงต้องหยุดยา

อาการข้างเคียง

ฤทธิ์ไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ ได้แก่ flu-like symptoms ซึ่งเกิดขึ้นประมาณร้อยละ 40 ของผู้ป่วยที่ใช้ยานี้ อาการที่เกิดขึ้นได้แก่ ไข้ สั่น ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ หรือคลื่นไส้ ซึ่งอาการเหล่านี้โดยทั่วไปแล้วจะทุเลาลงหลังจาก 3 เดือนแรกผลข้างเคียงอื่นๆได้แก่ เม็ดลือดแดง เม็ดเลือดขาวต่ำ ท้องเสีย หรือติดเชื้อ อาจพบในผู้ป่วยที่ได้รับ trastuzumab ร่วมกับเคมีบำบัด แต่พบน้อยมากในคนที่ได้รับ trastuzumab เพียงอย่างเดียว9 นอกจากนี้ยังทำให้ความสามารถในการทำงานของหัวใจลดลง และเป็นสาเหตุให้เกิดหัวใจห้องล่างซ้ายทำงานผิดปกติ (left ventricular cardiac dysfunction)  หัวใจเต้นผิดจังหวะ (arrhythmia) เป็นต้น  โดยเฉพาะเมื่อให้ร่วมกับยาเคมีบำบัดตัวอื่นๆ ซึ่งมีพิษต่อหัวใจ เช่น doxorubicin (adriamycin) การศึกษาพบว่าการให้ยาแบบ combination นี้เป็นพิษต่อหัวใจ (ร้อยละ 13-27) มากกว่าการให้ trastuzumab แบบ monotherapy (ร้อยละ3-7)1  ฤทธิ์ไม่พึงประสงค์อื่นที่รุนแรง คือ ปฏิกิริยาแพ้ ได้แก่ ลมพิษ หายใจมีเสียงหวีด และปัญหาในการหายใจเนื่องจากเกิดการบวมและหดเกร็งของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจ ส่วนปฏิกิริยาต่อปอด ได้แก่ acute respiratory distress syndrome (ARDS), pleural effusion, pulmonary edema เป็นต้น  ปฏิกิริยารุนแรงถึงชีวิต และมักจะเกิดใน 24 ชั่วโมงแรกของการให้ยาครั้งแรก และจะรุนแรงมากขึ้นถ้าผู้ป่วยมีปัญหาเกี่ยวกับปอดอยู่ก่อนแล้ว เช่น หอบหืด ถุงลมโป่งพอง มะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายไปที่ปอด10

Alemtuzumab (CampathÒ)

กลไกการออกฤทธิ์

ยานี้ออกฤทธิ์โดยจับกับ CD52 บนผิว neutrophils และ lymphocyte ปกติ รวมทั้ง B และ T-cells ของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองทำให้เซลล์มะเร็งตายผ่านกระบวนการ antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) และ complement-dependent cytotoxicity (CDC)11

ฤทธิ์ในการรักษา

นำมาใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดบีเซลล์ลิมโฟไซต์ (B-cell chronic lymphocytic leukemia: B-CLL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด low grade NHL ที่ดื้อยาเคมีบำบัดหรือกลับเป็นซ้ำ (relapse) ในผู้ป่วย B-CLL ที่ดื้อต่อยา fludarabine หรือ alkylating agents อื่นๆ พบอัตราการตอบสนองต่อยาร้อยละ 33  (partial response ร้อยละ 2 และ complete response ร้อยละ 31)12  alemtuzumab ได้รับการรับรองจาก US FDA ด้วยกระบวนการเร่งรัด ในปี พ.ศ. 2544 อย่างไรก็ตาม ยานี้เป็นจัดเป็นยากำพร้า (orphan drug*) สำหรับการรักษา CLL เนื่องจากมีปัญหาแทรกซ้อนจากการใช้ยา ทำให้ภูมิคุ้มกันบกพร่องจากการขาด T cells และปฏิกิริยาแพ้ที่รุนแรงเกิดได้เร็ว

* Orphan drug หมายถึง ยาที่มีความจำเป็นต้องใช้เพื่อวินิจฉัย บรรเทา บำบัด ป้องกันหรือรักษาโรคที่พบได้น้อยหรือโรคที่เป็นอันตรายร้ายแรง หรือ โรคที่ก่อให้เกิดความทุพพลภาพอย่างต่อเนื่องหรือยาที่มีอัตราการใช้ต่ำโดยไม่มียาอื่นทดแทนได้ และมีปัญหาการขาดแคลน 21

ขนาดยาที่ใช้

ใช้ในผู้ป่วย B-CLL โดยเริ่มจากขนาดต่ำ 3 มก. หยดเข้าหลอดเลือดดำให้ช้าๆ ในเวลา 2 ชั่วโมง ถ้ามีปฏิกริยารุนแรงจากการให้ยา (infusion-related reactions) ระดับ 3 หรือ 4 โดยเฉพาะต่อหัวใจ ระบบทางเดินหายใจ และ มีการติดเชื้อรุนแรง ควรหยุดยา ถ้าผู้ป่วยทนยาได้ให้ตามด้วย ขนาด 10 มก. ทุกวันถ้ามีปฏิกริยาจากการให้ยาระดับ 2 หรือน้อยกว่า ให้เริ่มขนาด maintenance 30 มก.โดยให้ 3 ครั้งต่อสัปดาห์ (วันเว้นวัน) รวมระยะเวลาที่ให้ยาทั้งหมด 12 สัปดาห์

 

อาการข้างเคียง

ฤทธิ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย คือปฏิกริยาภูมิแพ้ขณะให้ยา ได้แก่ การแพ้ที่รุนแรง (anaphylactic reaction) อาการหลอดลมหดเกร็ง หนาวสั่น หายใจไม่ออก มีไข้สูง หน้าแดง ปวดศรีษะ ความดันต่ำ
หัวใจเต้นเร็ว คลื่นไส้/อาเจียน  ผื่นแดง ลมพิษ เป็นต้น รวมทั้งอาการรุนแรงอื่นๆ เช่น
ARDS และ cardiac arrest เป็นต้น กดการสร้าง T-cell  และ hematopoietic cells ทำให้ผู้ป่วยมีภาวะ pancytopenia  และเสียชีวิตจากการติดเชื้อได้
13

Cetuximab (ErbituxÒ)

กลไกการออกฤทธิ์

ออกฤทธิ์โดยจับกับ epidermal growth factor receptor (EGFR, erbB1(HER1) และ c-erbB1)14 มีความจำเพาะสูงต่อ EGFR ทำให้เกิด internalization ของตัวรับจึงยับยั้งการเกิด autophosphorylation ของ EGFR และ antibody complex ทำให้เซลล์มะเร็งหยุดเติบโตและตายโดยธรรมชาติโดยเพิ่มการแสดงออกของ Bax, caspase-3, caspase-8 และ caspase-9 รวมทั้งยับยั้งการแสดงออกของ Bcl-2 นอกจากนี้ยังยับยั้งการเกิดหลอดเลือดใหม่  กระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันชนิด ADCC มะเร็งลำไส้ใหญ่พบการแสดงออกของ EGFR ประมาณร้อยละ 60-75 ซึ่งจะพบว่าผู้ป่วยเหล่านี้จะมีการทำนายของโรคไม่ดี  EGFR ยังพบในมะเร็งชนิดต่อเนื้อเยื่อบุผิว (epithelial cancers) หลายชนิด เช่น เต้านม ปอด ไต ต่อมลูกหมาก สมอง ตับอ่อน ศีรษะและคอ เป็นต้น cetuximab จึงนำมาใช้ในมะเร็งเหล่านี้ได้เช่นกัน

ฤทธิ์ในการรักษา

Cetuximab ได้รับการรับรองจาก FDA ประเทศสหรัฐอเมริกาในปี พ.ศ. 2547 ด้วยกระบวนการเร่งรัดให้ใช้กับมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายที่มีการแสดงออกของ EGFR โดยให้ร่วมกับ irinotecan หรือให้เดี่ยวในผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่อยา irinotecan  ต่อมาในปี พ.ศ. 2549 เป็นยาตัวแรกที่ได้รับการรับรองให้ใช้กับมะเร็งศีรษะและคอชนิด squamous cell ที่ไม่ได้รับการผ่าตัด (unresectable squamous cell) โดยให้ร่วมกับรังสีรักษาหรือใช้เป็นยาเดี่ยวกับมะเร็งศีรษะและคอที่มีการแพร่กระจาย และ มีรายงานการใช้ ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่มี mutation ของ K-Ras oncogene จะตอบสนองต่อยาไม่ดีและอัตราการรอดชีวิตต่ำกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่มี K-Ras wild type15 ต่อมาในปี พ.ศ. 2550 ได้รับการรับรองให้ใช้เป็นยาเดี่ยวกับมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพ่รกระจายที่มีการแสดงออกของ EGFR และใช้ยา irinotecan ร่วมกับ  oxaliplatin ไม่ได้ผล ในปัจจุบันจึงแนะนำให้ตรวจลักษณะทางพันธุกรรมของ gene K-RAS ก่อนให้ยา cetuximab

 

ขนาดยาที่ใช้

loading dose 400 มก/2 หยดเข้าหลอดเลือดดำภายใน 2 ชั่วโมง และ ตามด้วย  250 มก/2 หยดเข้าหลอดเลือดดำภายใน 1 ชั่วโมง สัปดาห์ละครั้งจนกระทั่งมีการกำเริบของโรคหรือไม่สามารถทนพิษจากยา ยาจะถึง steady state ในสัปดาห์ที่ 36

อาการข้างเคียง

ฤทธิ์ไม่พึงประสงค์ ได้แก่ ปฏิกิริยาแพ้ทางผิวหนังทำให้เกิดผื่น (skin rash) พบร้อยละ 75 ของผู้ป่วย และ ร้อยละ16 มีอาการรุนแรงระดับ 3 หรือ 4 16 นอกจากนี้ยังพบอาการอื่นๆ เช่น หนาวสั่น หายใจไม่ออก  มีไข้สูง  หน้าแดง  ปวดศีรษะ  ความดันโลหิตต่ำ หัวใจเต้นเร็ว คลื่นไส้/อาเจียน ผื่นแดง  ลมพิษ  เป็นต้น ปฏิกิริยาแพ้ที่รุนแรงได้แก่ หดเกร็งของหลอดลม ภาวะหัวใจหยุดเต้น (cardiac arrest) อย่างไรก็ตามปฏิกิริยารุนแรงถึงชีวิตพบ น้อยกว่า 1 ต่อ 1,000

 

Bevacizumab (Avastin®)

กลไกการออกฤทธิ์

จัดเป็นยาต้านมะเร็งตัวแรกในกลุ่ม anti-angiogenesis drugs ออกฤทธิ์โดยแย่งจับกับ vascular endothelial growth (VEGF) ทำให้ออกฤทธิ์ไม่ได้ ซึ่งVEGF มีหน้าที่เป็นสารกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ ออกฤทธิ์โดยกระตุ้นเอนไซม์ tyrosine kinase ซึ่งอยู่บนผิวของเซลล์เยื่อบุหลอดเลือด ให้มีการสร้างเซลล์ผนังหลอดเลือด เมื่อยาจับกับ VEGF ทำให้ VEGF ไม่สามารถจับกับ VEGFR-2 (Flk-1 Receptor และ KDR Receptor) บนเซลล์เยื่อบุหลอดเลือด 17 ส่งผลให้ยับยั้งการเจริญของเซลล์เยื่อบุหลอดเลือด และยับยั้งการเกิดใหม่ของหลอดเลือดฝอยและยับยั้งการแพร่กระจายของโรคมะเร็งได้

ฤทธิ์ในการรักษา

FDA รับรองให้ใช้  bevacizumab สำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายโดยให้ร่วมกับ 5-fluorouracil (5-FU)18 รายงานการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ในผู้ป่วยกลุ่มนี้พบว่าการให้ยา irinotecan, 5-FU และ leucovorin (IFL) ร่วมกับยา bevacizumab  พบว่าผู้ป่วยมีอัตราการรอดชีวิตมัธยฐานดีกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับ bevacizumab ร่วมด้วย (20.3 เดือน และ 15.6 เดือน ตามลำดับ) นอกจากนี้ดัชนีอื่น เช่น  อัตราการรอดชีวิตโดยที่โรคไม่เป็นมากขึ้นก็ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ  เภสัชจลนศาสตร์ของยาขึ้นกับหลายปัจจัย ได้แก่ เพศ น้ำหนักและขอบเขตการแพร่กระจายของโรค (tumor burden)  โดยอัตราการกำจัดยาจะสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีขอบเขตการแพร่กระจายของโรคมาก แต่ยังไม่มีรายงานความสัมพันธ์ทางคลินิกกับอัตราการกำจัดยา

ขนาดยาที่ใช้

ให้ขนาด 5 มก./กก. เข้าหลอดเลือดดำทุก 14 วัน จนกระทั่งมีการกำเริบของโรค และ ยาจะถึง steady state ประมาณ 100 วัน  หลังจากให้ยาครั้งแรก

อาการข้างเคียง

ผลข้างเคียงจากการใช้ยาที่รุนแรง เช่น ความดันโลหิตสูง  ภาวะหัวใจล้มเหลว  และมีรายงานการเกิดเลือดออกในทางเดินอาหารร่วมกับกระเพาะอาหารทะลุ  ไม่ควรใช้ในผู้ป่วยหลังผ่าตัด จะทำให้รบกวนการหายของแผล 6

 

Panitumumab (VectibixÒ)

กลไกการออกฤทธิ์

ยานี้มีกลไกการออกฤทธิ์คล้ายกับ cetixumab แต่มีความจำเพาะต่อ EGFR มากกว่า cetixumab

ฤทธิ์ในการรักษา

จากการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพ่รกระจายพบว่าการให้ panitumumab เดี่ยวๆ เพิ่มการรอดชีวิตปราศจากการแพร่กระจายของโรคเปรียบเทียบกับการให้การรักษาแบบ best supportive care แต่ไม่ได้เพิ่มอัตราการรอดชีวิต19 ยานี้ได้รับการรับรองจาก FDA ประเทศสหรัฐอเมริกาในปี พ.ศ. 2548 ด้วยกระบวนการเร่งรัดให้ใช้กับมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายในผู้ป่วยที่ใช้ยาเคมีบำบัดมาตราฐานไม่ได้ผล ต่อมาในปี พ.ศ. 2549 ได้รับการรับรองให้ใช้กับมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่มีการแสดงออกของ EGFR และใช้ยา fluoropyrimidine, oxaliplatin ร่วมกับ irinotecan ไม่ได้ผล  เช่นเดียวกับ cetixumab แนะนำให้ใช้เดี่ยวในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจายที่เป็น K-Ras wild-type20

ขนาดยาที่ใช้

ขนาด 6 มก./กก. หยดเข้าหลอดเลือดดำ 60 นาทีทุก 2 สัปดาห์ จนกระทั่งมีการกำเริบของโรค ระดับยาจะถึง steady state ในสัปดาห์ที่ 3

อาการข้างเคียง

ฤทธิ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยได้แก่ ปฏิกิริยาแพ้ทางผิวหนังทำให้เกิดผื่น พบได้ร้อยละ 90 และ ร้อยละ 13  มีอาการรุนแรงระดับ 3 หรือมากกว่า  ท้องเสีย (น้อยกว่าร้อยละ 30) และ ภาวะแมกนีเซียมต่ำ (ร้อยละ 40) 19 ปฏิกิริยาแพ้ที่รุนแรงระดับ 3-4  ได้แก่ หดเกร็งของหลอดลมไข้ หนาวสั่น ความดันโลหิตต่ำ (น้อยกว่าร้อยละ 1)

สรุป

ความก้าวหน้าในการรักษามะเร็งที่เป้าหมายโดยใช้ monoclonal antibody มีการพัฒนาอย่างรวดเร็วและยังมียาใหม่จำนวนมากที่อยู่ในระยะการศึกษาทางคลินิก ทั้งนี้เนื่องจากยากลุ่มนี้มีความจำเพาะต่อโมเลกุลเป้าหมายของเซลล์มะเร็ง เช่น HER2, CD20, VEGF และ EGFR เป็นต้น  และเทคโนโลยีในการผลิตโดยใช้วิธีการ hybridoma ในปัจจุบันที่ทำให้ได้ monoclonal antibody ที่มีปริมาณและคุณภาพมากขึ้น นอกจากนี้ยังมีผลข้างเคียงต่อเซลล์ปกติ (cytotoxicity) น้อยกว่าการให้เคมีบำบัด แต่อย่างไรก็ตาม monoclonal antibody เป็นโปรตีนขนาดใหญ่จึงต้องให้ด้วยการหยดเข้าหลอดเลือดดำ ฤทธิ์ไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยได้แก่ infusion toxicity อาการที่ไม่รุนแรงได้แก่ ไข้ หนาวสั่น คลื่นไส้ ท้องเสีย ผื่นขึ้น ส่วนอาการรุนแรง ได้แก่ anaphylactic shock และ cardiopulmonary collapse เป็นต้น การให้ยาครั้งแรกจึงต้องเฝ้าดูอาการอย่างใกล้ชิดขณะให้ยาโดยให้ยาช้าๆในครั้งแรก และปรับลดอัตราการให้ยาตามอาการแพ้ของผู้ป่วย ควรให้ยา antihistamine หรือ corticosteroids เพื่อป้องกันการแพ้ ในรายที่มีอาการแพ้ที่รุนแรงมากต้องหยุดการให้ยาทันที  แม้ว่า monoclonal antibody มีความจำเพาะต่อแอนติเจนบนเซลล์มะเร็งเป้าหมายแต่แอนติเจนนั้นก็อาจพบบนเซลล์ปกติด้วย ดังนั้นความปลอดภัยในการใช้ยาก็ยังคงต้องติดตามต่อไปและยังจัดเป็นยาราคาแพงมากที่ต้องนำเข้าจากต่างประเทศรวมถึงปัญหาการดื้อยาเหล่านี้ที่อาจเกิดจาก mutation ของมะเร็งที่แตกต่างกัน การศึกษา gene ที่เกี่ยวข้องจะเป็นประโยชน์ในการเลือกใช้ยาให้เหมาะสมกับมะเร็งในผู้ป่วยแต่ละรายเพื่อเป็นประโยชน์สูงสุดแก่ผู้ป่วย

 

เอกสารอ้างอิง

 

1.       Harris M. Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer. Lancet Oncol 2004;5:292-302.

2.       ภัทรพิมพ์ สรรพวีรวงศ์. สารยับยั้งการทำงานของ Tyrosine kinase receptor: เป้าหมายระดับอณูของการรักษามะเร็งชนิด solid tumor. Songkla Med J 2006;24:43-52.

3.       Nuckel H, Frey UH, Roth A, Duhrsen U, Siffert W. Alemtuzumab induces enhanced apoptosis in vitro in B-cells from patients with chronic lymphocytic leukemia by antibody-dependent cellular cytotoxicity. Eur J Pharmacol 2005;514:217-24.

4.       Therapeutic monoclonal antibodies. Williams Hematology. USA: McGraw-Hill  companies; 2008 [cited 2008 Jul 15] Available from: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=2138467&searchStr=rituximab.

5.       Hainsworth JD. Prolonging remission with rituximab maintenance therapy. Semin Oncol 2004;31:17-21.

6.       Monoclonal antibodies. Goodman & Gilman's Pharmacology. USA: The McGraw-Hill companies; 2008 [cited 2008 Jul 14]  Available from: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=958318&searchStr=rituximab.

7.       Vogel C, Cobleigh MA, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L, et al. First-line, single-agent Herceptin (trastuzumab) in metastatic breast cancer: a preliminary report. Eur J Cancer 2001;37:S25-9.

8.       Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92.

9.       Trastuzumab. Drug monograph. [Last revised February 6, 2008] [cited 2008 Jul 15] Available from: http://druginfo.goldstandard.com/direct/getinfotext.asp?caller=hill&r=&cpnum=2297&infotype=1. In: Gold standard Inc. 2008.

10.     Trastuzumab. Drug monograph. [Last revised April 28, 2008] [cited 2008 Jul 28] Available from: http://druginfo.goldstandard.com/direct/getinfotext.asp?caller=hill&r=&cpnum=2297&infotype=4. In: Gold standard Inc .2008.

11.     Villamor N, Montserrat E, Colomer D. Mechanism of action and resistance to monoclonal antibody therapy. Semin Oncol 2003;30:424-33.

12.     Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hillmen P, Byrd J, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-61.

13.     Tang SC, Hewitt K, Reis MD, Berinstein NL. Immunosuppressive toxicity of CAMPATH-1H monoclonal antibody in the treatment of patients with recurrent low grade lymphoma. Leuk Lymphoma 1996;24:93-101.

14.     Grunwald V, Hidalgo M. Developing inhibitors of the epidermal growth factor receptor for cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2003;95:851-67.

15.     Lievre A, Bachet JB, Le Corre D, Boige V, Landi B, Emile JF, et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006;66:3992-5.

16.     Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004;22:1201-8.

17.     Rosen LS. Clinical experience with angiogenesis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blockers. Cancer Control 2002;9:36-44.

18.     Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42.

19.     Peeters M, Balfour J, Arnold D. Review article: panitumumab - a fully human anti-EGFR monoclonal antibody for treatment of metastatic colorectal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:269-81.

20.     Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626-34.

21.     ยากำพร้า [cited 2008 Sep 12]  Available from: http://www2.fda.moph.go.th/drug/thailandorphandrug/. In: ThailandOrphandrug 2005.

 

 

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Extract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Cancer Chemoprevention from Dietary Phytochemical (เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ)
 
Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment (บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง)
 
Prescription-Event Monitoring: New Systematic Approach of Adverse Drug Reaction Monitoring to New Drugs (Prescription-Event Monitoring: ระบบการติดตามอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาใหม่ )
 
The use of Digoxin in Pediatrics (การใช้ยาดิจ๊อกซินในเด็ก)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Pharmacology
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0