Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Vascular Dysfunction in Metabolic Syndrome: The Role of Oxidant Stress

Vascular Dysfunction in Metabolic Syndrome: The Role of Oxidant Stress

รศ.ยุพา คู่คงวิริยพันธุ์ 1




Vascular Dysfunction in Metabolic Syndrome: The Role of Oxidant Stress

รศ.ยุพา คู่คงวิริยพันธุ์

ภาควิชาสรีรวิทยา คณะแพทยศาสตร์ และกลุ่มวิจัยหัวใจและหลอดเลือด มหาวิทยาลัยขอนแก่น

 

          ภาวะ Metabolic syndrome คือกลุ่มความผิดปกติที่เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งได้แก่ ภาวะที่มีไขมันสะสมมากที่กลางลำตัว (abdominal obesity หรือ central obesity), ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ (dyslipemia), ภาวะ glucose intolerance, และภาวะความดันเลือดสูง (hypertension)  สาเหตุหลักของ metabolic syndrome ในปัจจุบันเชื่อว่าเป็นผลจากโรคอ้วนและภาวะดื้อต่ออินซูลิน (insulin resistance) ดังนั้นเกณฑ์ในการวินิจฉัยภาวะ metabolic syndrome จึงประกอบด้วยขนาดเส้นรอบวงเอว และกลุ่มความผิดปกติที่เป็นปัจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดได้แก่ ค่าระดับน้ำตาลในเลือดที่สูงขึ้น ค่าระดับไขมันในเลือดที่ผิดปกติ และค่าความดันเลือดที่สูงขึ้น1  นอกจากนี้ยังพบความผิดปกติอื่นๆที่ไม่ได้กำหนดไว้ในเกณฑ์วินิจฉัยภาวะ metabolic syndrome ได้แก่ การลดลงของ adiponectin, การเพิ่มขึ้นของ apoB, apoC-III, uric acid, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), viscosity, asymmetric dimethylarginine (ADMA), homocystein, pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-18, tissue necrosis factor-a (TNFa)), microalbuminuria, การสูบบุหรี่  การไม่ชอบทำกิจกรรมหรือออกกำลังกาย และภาวะความผิดปกติอื่นๆ เช่น biomarkers ที่บ่งชี้ถึงสภาวะเครียดออกซิเดช้น (oxidative stress) และหลอดเลือดทำงานผิดปกติ (vascular dysfunction),  non-alcoholic fatty liver disease และ/หรือ non-alcoholic steatohepatitis, polycystic ovarian disease, obstructive sleep apnea และ cholesterol gallstone1-3

 

กลไกเชื่อมโยงระหว่างภาวะ metabolic syndrome และโรคหัวใจและหลอดเลือด

หนึ่งในบรรดาการศึกษาวิจัยที่น่าสนใจและเป็นเรื่องท้าทายที่สุดก็คือการศึกษาหาข้อมูลที่เกิดขึ้นระดับเซลล์เพื่อเชื่อมโยงระหว่างกลุ่มความผิดปกติต่างๆที่เกิดขึ้นของภาวะ metabolic syndrome กับพยาธิสรีรวิทยาที่เกิดขึ้นแล้วนำไปสู่อาการและอาการแสดงทางคลินิกต่างๆของผู้ป่วยด้วยโรคนี้ ดังที่ทราบกันดีว่าภาวะดื้อต่ออินซูลิน เป็นความผิดปกติพื้นฐานที่พบได้มากที่สุดในกลุ่มความผิดปกติของ metabolic syndrome ดังนั้นการที่เซลล์ไม่สามารถตอบสนองหรือต่อต้านการออกฤทธิ์ของอินซูลินต่อกระบวนการเมแทบอลิซึมคาร์โบไฮเดรท ไขมัน และโปรตีน จึงเกิดความผิดปกติต่างๆขึ้น ได้แก่ hyperinsulinemia, glucose intolerance, เบาหวานชนิดที่ 2 (type 2 diabetes), hypertriglyceridemia, ภาวะความเข้มข้นของ high-density lipoprotein (HDL) ในเลือดต่ำในขณะที่ความเข้มข้นของ low-density lipoprotein (LDL) ในเลือดสูงขึ้น, ภาวะกรดไขมันอิสระ (free fatty acid; FFA) ในเลือดสูงขึ้น, และภาวะที่มีการสลายโปรตีนเพิ่มขึ้นร่วมกับสร้างโปรตีนน้อยลง  ซึ่งภาวะต่างๆเหล่านี้บ่งชี้ถึงสภาวะดื้อต่ออินซูลิน1, 2, 4

 

กลไกการออกฤทธิ์แบบ non-metabolic ของอินซูลิน

จากการศึกษาวิจัยพบว่าอินซูลินมีฤทธิ์แบบ non-metabolic ได้เช่นกัน ซึ่งได้แก่ (1) ฤทธิ์ต้านออกซิแดนท์โดยยับยั้งการสร้างอนุมูลอิสระของออกซิเจน (reactive oxygen species; ROS), (2) ฤทธิ์ยับยั้งการอักเสบ (anti-inflammatory hormone) โดยมีกลไกผ่านการยับยั้งการทำงานของ proinflammatory transcriptional factors เช่น nuclear factor kappa B (NFkB), early growth response factor-1 (Egr-1) และ activating protein-1 (AP-1), (3) ฤทธิ์ลดระดับความเข้มข้นของ intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) และ C-reactive protein (CRP) ในพลาสมา, (4) ฤทธิ์ยับยั้งการเกิดลิ่มเลือด  (anti-thrombosis) โดยลด tissue factor (TF), (5) ฤทธิ์กระตุ้นการสลายไฟบริน (profibinolysis) โดยลดปริมาณของ PAI-1, (6) ฤทธิ์ยับยั้งการเกิดภาวะหลอดเลือดแข็ง (atherosclerosis) โดยป้องกันการทำลายหลอดเลือด, (7) ฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเกล็ดเลือด, และ (8) ฤทธิ์ขยายหลอดเลือดและปกป้องการทำลายเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ ดังนั้นในภาวะ metabolic syndrome ซึ่งมีภาวะดื้อต่ออินซูลินร่วมด้วยนี้ แม้ระดับของอินซูลินในเลือดจะเพิ่มขึ้นก็ตาม แต่อินซูลินเหล่านี้ไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ตามปกติ หรือความไวในการออกฤทธิ์ของอินซูลิน (insulin sensitivity) เสียไป จึงเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะผิดปกติต่างๆ ได้แก่ ภาวะเครียดออกซิเดชัน, ภาวะหลอดเลือดหดตัวมากขึ้น, เกล็ดเลือดมีการเกาะกลุ่มกันมากขึ้น (hyperaggregation), มีการสร้างลิ่มเลือดในขณะที่ไฟบรินสลายน้อยลง ร่วมกับการกระตุ้นให้หลอดเลือดเกิดการอักเสบ จึงนำไปสู่ภาวะหลอดเลือดแข็ง ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ (coronary heart disease) โรคหลอดเลือดสมอง (cerebrovascular disease) และในระยะยาวส่งผลให้กล้ามเนื้อหัวใจตายและนำไปสู่ภาวะหัวใจทำงานล้มเหลว (ภาพที่ 1)4 จากการที่หลอดเลือดมีความตึงตัวมากขึ้นในภาวะ metabolic syndrome นี้จึงส่งผลให้เกิดโรคความดันเลือดสูง โดยมีกลไกผ่านได้หลายทาง ดังเช่น (1) ภาวะ nitric oxide (NO) ออกฤทธิ์ได้ลดลง เนื่องจากภาวะเครียดออกซิเดชัน จึงทำให้กลไกการควบคุมความตึงของหลอดเลือดผิดปกติและความสามารถในการยืดหยุ่นของหลอดเลือดแดง (arterial elasticity) ลดลง5, (2) การที่มีปริมาณ asymmetric dimethylarginine (ADMA) เพิ่มขึ้นจึงมีผลไปยับยั้งเอนไซม์ nitric oxide synthase ของเซลล์เอนโดทีเลียม ทำให้ไม่สามารถสร้าง NO ได้6, (3) ภาวะระบบประสาทซิมพาเทติกทำงานมากขึ้นจากการที่หลอดเลือดเพิ่มความไวของการตอบสนองต่อสารสื่อประสาทซิมพาเทติก7, 8, และ (4) การที่เนื้อเยื่อไขมันกระตุ้นให้มีการสร้าง angiotensinogen ส่งผลให้ระบบ renin-angiotensin ทำงานมากขึ้น9

 

ภาวะเครียดออกซิเดชันและภาวะดื้อต่ออินซูลิน

ปกติแล้วร่างกายมีการสร้างอนุมูลอิสระทั้งของออกซิเจน (ROS) และของไนโตรเจน (reactive nitrogen speices; RNS) เพื่อช่วยในการสื่อสัญญาณต่างๆภายในเซลล์ (signaling

 

ภาพที่ 1 กลุ่มความผิดปกติต่างๆของภาวะ metabolic syndrome ซึ่งเกิดขึ้นเนื่องจากอินซูลินไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ตามปกติ

 

pathways) และในกระบวนการสร้างพลังงาน (ATP)  จึงทำให้เซลล์สามารถทำงานและมีชีวิตอยู่รอด แต่เมื่อใดก็ตามที่มีการสร้างอนุมูลอิสระมากเกิน และ/หรือระบบต้านออกซิแดนท์ในร่างกาย (antioxidant defense system) ลดลงและไม่สามารถทำลายอนุมูลอิสระส่วนเกินเหล่านั้นได้  จะทำให้กระบวนการควบคุมการทำงานของเซลล์เสียไปและร่างกายเกิดภาวะเครียดออกซิเดชัน สำหรับสารอนุมูลอิสระที่สำคัญๆ ได้แก่ NO,  hydrogen peroxide (H2O2), hypochlorous acid (HOCl), superoxide anion (O2.-),  hydroxyl radical (OH.-), peroxyl radical (RO2.-) และ hydroperoxyl radical (HO2.-)10   

จากกระบวนการสร้างพลังงานในไมโทคอนเดรียจะทำให้ได้ ROS ออกมาเป็นจำนวนมาก โดย ROS เกิดขึ้นระหว่างขั้นตอนการขนส่งอิเล็กตรอน (electron transport chain) ซึ่งสภาวะดังกล่าวนี้พบเมื่อกลูโคสและไขมันอิสระ ซึ่งเป็น energy substrate เกิดการออกซิเดชันมากขึ้น และนอกจากนี้เอนไซม์ NAD(P)H oxidase ก็มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นให้มีการสร้าง ROS และจะถูกกระตุ้นให้ทำงานเพิ่มขึ้นได้ด้วย cytokines ชนิดต่างๆ  และที่น่าสนใจคือหากมีการสร้าง NO เพิ่มมากขึ้น จะมีผลทำให้ NO ซึ่งปกติแล้วในปริมาณน้อยๆจะมีฤทธิ์เป็นสารสื่อทางสรีรวิทยาที่สำคัญมากต่อเซลล์ต่างๆในร่างกาย แต่กลับมีฤทธิ์ทำลายเซลล์คล้ายๆกับ ROS  และเมื่อ NO จับกับ O2.- ได้เป็น peroxynitrite (ONOO-) จะยิ่งมีฤทธิ์ทำลายเซลล์ได้รุนแรงมากที่สุด

         ROS มีฤทธิ์คล้ายอินซูลิน ดังเช่น H2O2 สามารถเพิ่มการขนส่งกลูโคสเข้าไปในเซลล์และยับยั้งการสลายไขมัน 10 อย่างไรก็ตาม การสะสม ROS เพิ่มขึ้นจะสัมพันธ์กับการเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน และเกิดขึ้นโดยผ่านการกระตุ้น stress kinases ต่างๆ ได้แก่ c-Jun amino-terminal kinases (JNK), p38 mitogen activated kinase (p38 MAPK), NFkB  และ protein kinase C (PKC) isoforms ทำให้มีผลโดยตรงหรือโดยอ้อมต่อการเพิ่ม serine/threonine  phosphorylation ของ insulin receptor substrate (IRS) ดังนั้นจึงมีผลทำให้ insulin signaling ลดลง นอกจากนี้ kinases เหล่านี้ยังมีผลกระตุ้นให้มีการสร้าง cytokines เพิ่มขึ้น ซึ่งส่งผลให้ ROS เพิ่มขึ้นด้วย และทำให้อินซูลินไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ ดังเช่น TNF-a ที่สร้างขึ้นในเซลล์ไขมัน สามารถเพิ่ม ROS โดยผ่านการกระตุ้น stress kinase JNK แล้วส่งผลให้ IRS-1 serine phosphorylation เพิ่มขึ้น10-12 การให้สารต้านออกซิแดนท์ในขณะที่มี TNF-a จึงสามารถยับยั้งภาวะดื้อต่ออินซูลินและภาวะเครียดออกซิเดชัน13 การศึกษาวิจัยในหนูไมซ์ที่เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลินแล้วได้รับสารต้านออกซิแดนท์พบว่าสามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดและภาวะดื้อต่ออินซูลินได้11 ด้วยเหตุนี้ ROS จึงมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นให้ cytokines ชักนำให้เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน นอกจากกลูโคส, กรดไขมันอิสระ, cytokines และ adipokines ที่สามารถกระตุ้นให้มีการสร้าง ROS เพิ่มขึ้นแล้ว ยังมี cortisol, angiotensin II (Ang II) และการสูบบุหรี่ ที่สามารถกระตุ้นให้ ROS เพิ่มขึ้นและเกิดภาวะเครียดออกซิเดชัน ซึ่งส่งผลเสียต่อร่างกายทำให้เกิดภาวะ glucotoxiicity ที่นำไปสู่ภาวะดื้อต่ออินซูลิน, เซลล์บีตา (b-cells) ที่ตับอ่อนทำงานไม่ได้ และอวัยวะต่างๆได้รับบาดเจ็บเสียหาย โดยสัมพันธ์กับภาวะ chronic hyperglycemia และ ภาวะหลอดเลือดทำงานผิดปกติ (ภาพที่ 2)14-17

 

ภาพที่ 2 ปัจจัยต่างๆที่ส่งผลให้มีการสร้างและสะสมอนุมูลอิสระออกซิเจน (ROS) มากขึ้นและทำให้เซลล์เกิดภาวะเครียดออกซิเดชัน ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน

 

       ดังนั้น กลไกการเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลินที่นำไปสู่โรคเบาหวานชนิดที่ 2 และภาวะ metabolic syndrome จึงมีความซับซ้อน โดยคาดว่าเกี่ยวข้องกับพันธุกรรมและปัจจัยอื่นๆที่ทำให้เกิดภาวะผิดปกติต่างๆ อย่างไรก็ตาม ตัวกระตุ้นที่ทำให้เกิดสภาวะเครียดในรูปแบบต่างๆ ไม่ว่าจะเป็นทางสังคม จิตใจ และทางกาย ซึ่งได้แก่ ระบบประสาท ระบบต่อมไร้ท่อ กระบวนการเมแทบอลิซึม และปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบ ต่างมีวิถีทางเชื่อมโยงซึ่งกันและกันและส่งผลให้เกิดภาวะเครียดออกซิเดชันขึ้นที่ระดับเซลล์  อันเป็นวิถีวิกฤตที่นำไปสู่ภาวะดื้อต่ออินซูลินที่ระดับเนื้อเยื่อเป้าหมายที่อินซูลินจะออกฤทธิ์ รวมทั้งส่งผลให้เซลล์บีตาทำงานผิดปกติ เกิดเป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 นอกจากนี้หลอดเลือดทั้งขนาดเล็กและขนาดใหญ่จะถูกทำลายและเกิดเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดในระยะต่อมา (ภาพที่ 3)14

 

ภาพที่ 3 สภาวะที่ร่างกายไม่สามารถควบคุม metabolic homeostasis ตัวกระตุ้นที่ทำให้เกิดสภาวะเครียดในรูปแบบต่างๆจะทำให้เกิดภาวะเครียดออกซิเดชันที่ระดับเซลล์และทำให้เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน ส่งผลให้เซลล์บีตาที่ตับอ่อนทำงานล้มเหลวและหลอดเลือดถูกทำลาย

 

บทบาทของเซลล์เอนโดทีเลียมของหลอดเลือดกับโรคอ้วน

เมื่อปีค.ศ. 1980 Furchgott และ Zawadzki ได้ค้นพบบทบาทสำคัญของเซลล์เอนโดทีเลียมในการสร้างและคัดหลั่งสารสื่อที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด (vasodilation) และควบคุมการทำงานของหลอดเลือดโดยรวมทั้งหมด สารสื่อดังกล่าวถูกเรียกว่า endothelium-derived relaxing factor (EDRF)18 และระยะต่อมาในปี ค.ศ. 1987 Moncada และคณะ ได้ค้นพบว่าสาร EDRF นี้ก็คือ NO นั่นเอง และเป็นที่ทราบกันดีว่า NO ที่สร้างจากเซลล์เอนโดทีเลียมนี้นอกจากจะมีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดแล้ว ยังมีฤทธิ์ต่างๆอีกมากมายได้แก่ ยับยั้งการเกิดโรคหลอดเลือดแดงแข็ง,  ยับยั้งการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดและการจับกันระหว่างเซลล์เม็ดเลือดขาวกับเซลล์เอนโดทีเลียม, และยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการเคลื่อนย้ายของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด19  ดังนั้นเมื่อไรก็ตามที่ NO สร้างน้อยลง หรือไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ตามปกติ ดังเช่นเกิดภาวะเครียดออกซิเดชันจะส่งผลให้ NO bioavailability มีปริมาณลดลง และก่อให้เกิดโรคต่างๆ ได้แก่ โรคหลอดเลือดแดงแข็ง โรคความดันเลือดสูง โรคเบาหวาน โรคหัวใจ โรคไต และโรคของหลอดเลือดอื่นๆ เป็นต้น ดังนั้นการทำงานของเซลล์เอนโดทีเลียมที่ผิดปกติ (endothelial dysfunction) จึงเป็นดัชนีสำคัญในระยะแรกๆของการเกิดโรค และหากสามารถตรวจพบภาวะผิดปกตินี้ได้ตั้งแต่เนิ่นๆ และให้การรักษาเพื่อแก้ไขภาวะ endothelial dysfunction ก็จะช่วยไม่ให้โรคดำเนินรุนแรงมากขึ้น20-25

 

ภาวะหลอดเลือดแดงทำงานผิดปกติและปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด

นอกจากเซลล์เอนโดทีเลียมของหลอดเลือดจะมีบทบาทสำคัญแล้ว องค์ประกอบอื่นๆของผนังหลอดเลือดชั้นในถัดจากชั้นของเซลล์เอนโดทีเลียมได้แก่ เซลล์กล้ามเนื้อเรียบ, elastin, collagen และ ground substance ที่อยู่ในรูปของ mucopolysaccharide gel ก็มีความสำคัญเช่นกัน โดยพบว่าหากทำงานผิดปกติและเสื่อมสภาพไปก็จะส่งผลให้หลอดเลือดแดงสูญเสียความยืดหยุ่นและมีสภาพแข็งมากขึ้น (arterial stiffness) โดยเฉพาะเมื่อเกิดขึ้นกับหลอดเลือดแดงชนิด elastic arteries ที่ทำหน้าที่ในการขนส่งเลือด (conduit arteries) ซึ่งนับเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด และเป็นสาเหตุการตายที่สำคัญของผู้ป่วยความดันเลือดสูง ผู้ป่วยโรคไตและผู้สูงอายุ26-28   การที่เป็นเช่นนี้เนื่องจากสภาวะความยืดหยุ่นของหลอดเลือดแดงที่ลดลงจะมีผลทำให้ความเร็วของการเคลื่อนที่ของคลื่นความดันเลือดแดงจากจุดหนึ่งไปยังอีกจุดหนึ่ง (pulse wave velocity; PWV) เคลื่อนได้เร็วขึ้น  ดังนั้นคุณสมบัติทางเมแคนิค (mechanical properties) ของหลอดเลือดแดงจึงมีความสำคัญ โดยเฉพาะความสามารถในการยืดขยายของหลอดเลือดเอออร์ตา (aortic compliance) และคุณลักษณะโครงสร้างของผนังหลอดเลือดที่เป็นปัจจัยภายใน (intrinsic factor) ที่ทำให้หลอดเลือดแข็งขึ้น ซึ่งปัจจุบันนับว่ามีบทบาทสำคัญที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดโรคหลอดเลือด

คุณสมบัติทางเมแคนิคของหลอดเลือดใน systemic circulation มีความสำคัญต่อการขนส่งเลือดให้พอเพียงกับความต้องการของเนื้อเยื่อร่างกายรวมทั้งกล้ามเนื้อหัวใจ ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงใดๆที่เกิดขึ้นร่วมกับสภาวะการแข็งของหลอดเลือดเอออร์ตา (aortic stiffness) จะส่งผลกระทบต่อหลอดเลือดแดงและหัวใจโดยเฉพาะห้องล่างซ้าย (ventriculo-vascular interface) กล่าวคือทางด้านหลอดเลือดแดง การที่หลอดเลือดเอออร์ตาซึ่งเป็นหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่ที่สุดมีสภาพแข็งมากขึ้น จะมีผลลดความสามารถในการขนส่งเลือดไปสู่แขนงหลอดเลือดต่างๆ  (Windkessel function) การที่หลอดเลือดยืดขยายได้ลดลง จะส่งผลให้ central PWV มีค่าสูงขึ้นและทำให้การสะท้อนกลับของคลื่นความดันเลือดแดงใน arterial tree สู่หัวใจ (reflected pressure waves) เกิดได้เร็วขึ้น  โดยการเปลี่ยนแปลงต่างๆเหล่านี้ทำให้ pulse pressure มีค่าเพิ่มขึ้นและความดันเลือดไดแอสโทลิคมีค่าลดลงซึ่งส่งผลให้ coronary perfusion pressure มีค่าลดลง29 ส่วนทางด้านหัวใจห้องล่างซ้ายนั้น ภาวะต่างๆเหล่านี้ได้แก่ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจหดตัวเพิ่มขึ้น, ภาวะ wall stress ของห้องหัวใจที่เพิ่มขึ้น, ภาวะเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจมีขนาดใหญ่ขึ้น รวมทั้งการเกิดโรคที่ epicardial artery และ coronary small vessel จะมีผลจำกัด coronary blood flow  และเป็นปัจจัยเสริมที่ทำให้กล้ามเนื้อหัวใจได้รับเลือดมาเลี้ยงไม่พอเพียงกับความต้องการ

การวัดสภาวะความแข็งของหลอดเลือดแดง

สำหรับเทคนิคการวัดสภาวะความแข็งของหลอดเลือดแดง (arterial stiffness) ซึ่งเป็นที่นิยมวัดในปัจจุบันทั้งในแง่ของการวิจัยและการนำไปใช้ในการตรวจวินิจฉัยทางคลินิกนั้น จะเน้นวิธีที่ไม่รุนแรงและไม่เจ็บปวด (non-invasive techniques) โดยวิธีการวัดสามารถประเมิน intrinsic mechanical factors ได้แก่ arterial stiffness ด้วยการวัด PWV และ functional parameter ด้วยการวัดความสามารถในการยืดขยายของหลอดเลือด (arterial compliance) หรือจะวัดโดยการประเมิน pressure parameters ที่ได้จากการวิเคราะห์คลื่นความดันเลือด (pulse wave analysis)27, 28, 30

          จาก Bramwell-Hill relationship ทำให้ได้ข้อมูลสำคัญว่าหลอดเลือดที่มีค่า PWV น้อยหรือต่ำนั้น จะมีสามารถในการยืดขยายได้ดีหรือมีสภาวะความแข็งไม่มาก ดังนั้นค่า PWV จึงแปรผกผันกับค่าความสามารถในการยืดขยายหลอดเลือด ด้วยเหตุนี้ค่า central PWV จึงใช้ในการประเมิน aortic stiffness สำหรับความสามารถในการยืดขยายของหลอดเลือดเอออร์ตานี้ จะขึ้นกับ intrinsic stiffness และรูปทรงเรขาคณิตของหลอดเลือดเอออร์ตา ดังนั้นจึงจำเป็นต้องวัดทั้งค่าความดันเลือด (pressure) และการไหลของเลือด (flow) พร้อมๆกัน22, 31 ส่วนการวัด systemic arterial compliance มีประโยชน์โดยตรงต่อการประเมิน left ventricular afterload และคุณสมบัติทางเมแคนิคของ systemic arteries

สำหรับการวัดคลื่นความดันเลือดแดง (pressure pulse wave) นี้สามารถวัดที่ตำแหน่ง ต่างๆของ peripheral arterial blood vessels ดังเช่นที่ brachial artery  โดยการวัด brachial pulse pressure ด้วยเทคนิค arterial transfer function เพื่อวิเคราะห์หาค่า central systolic pressure และค่า augmentation pressure (หรือ augmentation index, AIx) ซึ่งคำนวณได้จากสัดส่วนระหว่างค่า augmentation pressure ต่อค่า pulse pressure คูณด้วย 100 เพื่อแสดงค่า AIx เป็นเปอร์เซ็นต์ สำหรับค่า augmentation pressure ที่เพิ่มขึ้นในคนสูงอายุ คนที่ความดันเลือดสูง หรือหลอดเลือดมีสภาวะแข็งขึ้นนี้ เกิดขึ้นเนื่องจากคลื่นความดันเลือดจากส่วนปลายสามารถสะท้อนกลับมายังหลอดเลือดเอออร์ตาและหัวใจได้เร็วกว่าปกติ โดยเกิดขึ้นในช่วง late systole ซึ่งปกติแล้วคลื่นสะท้อนกลับ (reflected pressure wave)  จะเกิดขึ้นในช่วง diastole ส่วนค่า Dt คือช่วงเวลาของการเกิดคลื่นสะท้อนกลับ ซึ่งใช้ในการคาดคะเนค่า PWV ของ combined conduit artery (ภาพที่ 4)32 การวัด PWV และการวิเคราะห์หา central aortic pressure augmentation นี้สามารถใช้บ่งชี้สภาวะความแข็งของหลอดเลือดแดงโดยเฉพาะหลอดเลือดเอออร์ตาในคนสูงอายุ, คนที่ป่วยเป็นโรคความดันเลือดสูง, โรค metabolic syndrome และโรคของหลอดเลือด กล่าวคือหลอดเลือดแดงที่มีสภาวะแข็งมากขึ้นจะมีค่า PWV และ ค่า AIx เพิ่มขึ้น5, 32-35

ภาพที่ 4 คลื่นความดันเลือดของหลอดเลือดเอออร์ตาในคนหนุ่มสาว (ด้านซ้าย) และในคนสูงอายุและ/หรือความดันเลือดสูง (ด้านขวา) ซึ่งประกอบด้วยคลื่นที่เคลื่อนไปข้างหน้าซึ่งเกิดจากการบีบตัวของหัวใจห้องล่างซ้าย (forward wave; เส้นสีเทา) และคลื่นสะท้อนกลับจากหลอดเลือดส่วนปลายมายังหัวใจ (reflected wave; เส้นประ) ส่วนคลื่นความดันเลือดที่วัดได้จะเกิดจากผลรวมของทั้งสองคลื่น (เส้นทึบ)

 

ผลของโรคเบาหวานที่มีผลต่อหลอดเลือดแดงขนาดเล็กและขนาดใหญ่

แม้บางครั้งจะไม่พบความผิดปกติที่หลอดเลือดแดงขนาดใหญ่อย่างมีนัยสำคัญ แต่ก็เป็นที่ทราบกันดีว่าการดำเนินโรคและการเสียชีวิตของผู้ป่วยเบาหวานมักมาจากสภาวะที่เนื้อเยื่อได้รับเลือดไปเลี้ยงไม่เพียงพอโดยเฉพาะเมื่อเกิดขึ้นกับหลอดเลือดระดับ microvascular ดังเช่นที่ตาและที่ไต แต่จากการศึกษาวิจัยโดยเฉพาะในสัตว์ทดลองพบว่า vasa vasorum ของหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่ทำงานผิดปกติ ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้หลอดเลือดแดงแข็งขึ้น36  ด้วยเหตุนี้ความสามารถในการยืดขยายของหลอดเลือดแดงทั้งขนาดเล็กและขนาดใหญ่ที่ลดลงจึงเป็นกลไกสำคัญในการกระตุ้นให้หลอดเลือดมีสภาพที่แข็งขึ้นในผู้ป่วยโรคเบาหวาน แต่คำถามคือพยาธิสภาพเกิดขึ้นที่หลอดเลือดชนิดใดก่อน เป็นไปได้สองวิถีทาง วิถีทางแรกคือเมื่อไตทำงานผิดปกติจากผลของการเสื่อมสภาพของหลอดเลือดแดงขนาดเล็กๆ (small vessel) ที่ไต จึงส่งผลให้เนื้อเยื่อไตเกิดการบาดเจ็บ ความดันเลือดสูงขึ้น และมีผลทำให้หลอดเลือดแดงขนาดใหญ่ทำงานผิดปกติ ส่วนวิถีทางที่สองคือ เมื่อหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่แข็งขึ้นจะมีผลทำให้ความดันเลือดสูงขึ้น จึงมีผลกระทบต่อความดันและอัตราการไหลของเลือดที่ arterial bed ที่ไต ส่งผลโดยตรงต่อ afferent glomerular arterioles ทำให้เกิดการบาดเจ็บ และ glomerular ถูกทำลายได้อย่างต่อเนื่อง นอกจากจะได้รับการรักษาด้วยยากลุ่ม angiotensin-converting enzyme inhibitor หรือ angiotensin receptor blocker เพื่อขยายหลอดเลือด efferent glomerular vesssels  ดังนั้น เมื่อใดที่ความดันเลือดที่ glomerular vessels ไม่เหมาะสม จะส่งผลให้เกิดภาวะ microalbuminuria ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยโรคเบาหวาน37  สำหรับการเสื่อมสภาพความยืดหยุ่นของหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่นับเป็นปัญหาเชื่อมโยงที่สำคัญที่นำไปสู่โรคของหลอดเลือด ได้แก่ โรคหลอดเลือดหัวใจ (coronary artery disease), โรคหลอดเลือดสมอง (stroke), โรคไต, และโรคหลอดเลือดส่วนปลาย (peripheral vascular disease)

ภาวะที่ป่วยเป็นโรคเบาหวานเป็นเวลานานๆจะส่งผลให้ผนังหลอดเลือดโดยเฉพาะหลอดเลือดที่ทำหน้าที่ขนส่งเลือดมีการสะสมของเนื้อเยี่อเกี่ยวพัน (connective tissues) เป็นจำนวนมากขึ้น ดังนั้นการเพิ่มขึ้นของ collagen cross-linking ร่วมกับการทำงานของเซลล์เอนโดทีเลียมที่เสียไป จึงบ่งชี้ถึง functional stiffness ของหลอดเลือดแดง  จากการศึกษาวิจัยพบว่า NO ที่ควบคุมการทำงานของเซลล์เอนโดทีเลียมมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงค่า PWV ของหลอดเลือด muscular iliac artery38 และนอกจากนี้ NO ยังมีผลต่อ systemic arteries โดยทำให้ค่า central pulse pressure เปลี่ยนแปลงไป39 สำหรับการวัดการทำงานของเซลล์เอนโดทีเลียมที่ brachial artery  ด้วยวิธีการวัด flow-mediated dilation (FMD) และ forearm blood flow (FBF) ซึ่งเป็นที่นิยมวัดกันในปัจจุบันนั้น พบว่า FMD, FBF ในผู้ป่วย metabolic syndrome มีค่าลดลง ในขณะที่ pulse pressure, aortic PWV และ AIx มีค่าเพิ่มขึ้น จึงแสดงให้เห็นว่า arterial stiffness และ arterial dysfunction เกิดขึ้นในผู้ป่วยเหล่านี้  และการวัดค่าต่างๆเหล่านี้จึงเป็นดัชนีสำคัญในการพยากรณ์โรคหัวใจและหลอดเลือดที่จะเกิดขึ้นในภายหลัง23, 40-43  

ด้วยเหตุนี้การตรวจวัดการทำงานของหลอดเลือดในภาวะ metabolic syndrome ด้วยวิธีต่างๆข้างต้นนี้จึงมีประโยชน์ต่อการสืบค้นภาวะโรคหัวใจและหลอดเลือดที่จะเกิดขึ้นในผู้ป่วยได้ตั้งแต่เนิ่นๆ และเป็นประโยชน์ต่อการวางแผนการรักษาเพิ่มเติมเพื่อการยับยั้งกระบวนการทำลายหลอดเลือด เพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของหลอดเลือด และประคับประคองไม่ให้ระบบหัวใจและหลอดเลือดทำงานล้มเหลวในระยะยาว อันจะส่งผลให้ผู้ป่วยมีอายุที่ยืนยาวขึ้น และมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้นต่อไป

 

เอกสารอ้างอิง

1.    Ritchie SA, Connell JM. The link between abdominal obesity, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007; 17:319-26.

2.    Eckel RH. Mechanisms of the components of the metabolic syndrome that predispose to diabetes and atherosclerotic CVD. Proc Nutr Soc 2007; 66:82-95.

3.    Kashyap SR, Defronzo RA. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diab Vasc Dis Res 2007; 4:13-9.

4.    Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation. Circulation 2005; 111:1448-54.

5.    Stepp DW. Impact of obesity and insulin resistance on vasomotor tone: nitric oxide and beyond. Clin Exp Pharmacol Physiol 2006; 33:407-14.

6.    Lin KY, Ito A, Asagami T, et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation 2002; 106:987-92.

7.    Kuniyoshi FH, Trombetta IC, Batalha LT, et al. Abnormal neurovascular control during sympathoexcitation in obesity. Obes Res 2003; 11:1411-9.

8.    Grassi G. Sympathetic overdrive and cardiovascular risk in the metabolic syndrome. Hypertens Res 2006; 29:839-47.

9.    Giacchetti G, Faloia E, Sardu C, et al. Gene expression of angiotensinogen in adipose tissue of obese patients. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24 Suppl 2:S142-3.

10.   Evans JL, Maddux BA, Goldfine ID. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistance. Antioxid Redox Signal 2005; 7:1040-52.

11.   Houstis N, Rosen ED, Lander ES. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. Nature 2006; 440:944-8.

12.   Wassink AM, Olijhoek JK, Visseren FL. The metabolic syndrome: metabolic changes with vascular consequences. Eur J Clin Invest 2007; 37:8-17.

13.   Haber CA, Lam TK, Yu Z, et al. N-acetylcysteine and taurine prevent hyperglycemia-induced insulin resistance in vivo: possible role of oxidative stress. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 285:E744-53.

14.   Eriksson JW. Metabolic stress in insulin's target cells leads to ROS accumulation - a hypothetical common pathway causing insulin resistance. FEBS Lett 2007; 581:3734-42.

15.   Lin Y, Berg AH, Iyengar P, et al. The hyperglycemia-induced inflammatory response in adipocytes: the role of reactive oxygen species. J Biol Chem 2005; 280:4617-26.

16.   Ferder L, Inserra F, Martinez-Maldonado M. Inflammation and the metabolic syndrome: role of angiotensin II and oxidative stress. Curr Hypertens Rep 2006; 8:191-8.

17.   Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 2006; 444:875-80.

18.   Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-6.

19.   Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987; 327:524-6.

20.   Singhal A. Endothelial dysfunction: role in obesity-related disorders and the early origins of CVD. Proc Nutr Soc 2005; 64:15-22.

21.   Hamilton CA, Miller WH, Al-Benna S, et al. Strategies to reduce oxidative stress in cardiovascular disease. Clin Sci (Lond) 2004; 106:219-34.

22.   Cameron JD, Cruickshank JK. Glucose, insulin, diabetes and mechanisms of arterial dysfunction. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34:677-82.

23.   Tousoulis D, Antoniades C, Stefanadis C. Evaluating endothelial function in humans: a guide to invasive and non-invasive techniques. Heart 2005; 91:553-8.

24.   Luangaram S, Kukongviriyapan U, Pakdeechote P, Kukongviriyapan V, Pannangpetch P. Protective effects of quercetin against phenylhydrazine-induced vascular dysfunction and oxidative stress in rats. Food Chem Toxicol 2007; 45:448-55.

25.   Kukongviriyapan U, Luangaram S, Leekhaosoong K, Kukongviriyapan V, Preeprame S. Antioxidant and vascular protective activities of Cratoxylum formosum, Syzygium gratum and Limnophila aromatica. Biol Pharm Bull 2007; 30:661-6.

26.   Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37:1236-41.

27.   Asmar R, Rudnichi A, Blacher J, London GM, Safar ME. Pulse pressure and aortic pulse wave are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations. Am J Hypertens 2001; 14:91-7.

28.   Blacher J, Safar ME, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, London GM. Prognostic significance of arterial stiffness measurements in end-stage renal disease patients. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11:629-34.

29.   Leung MC, Meredith IT, Cameron JD. Aortic stiffness affects the coronary blood flow response to percutaneous coronary intervention. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290:H624-30.

30.   Wilkinson IB, Hall IR, MacCallum H, et al. Pulse-wave analysis: clinical evaluation of a noninvasive, widely applicable method for assessing endothelial function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:147-52.

31.   Cameron JD, Gatzka CD, Kingwell BA. Assessment of large artery function. Coron Artery Dis 2002; 13:405-13.

32.   Greenwald SE. Ageing of the conduit arteries. J Pathol 2007; 211:157-72.

33.   Martens FM, van der Graaf Y, Dijk JM, Olijhoek JK, Visseren FL. Carotid arterial stiffness is marginally higher in the metabolic syndrome and markedly higher in type 2 diabetes mellitus in patients with manifestations of arterial disease. Atherosclerosis 2007.

34.   Sipila K, Koivistoinen T, Moilanen L, et al. Metabolic syndrome and arterial stiffness: the Health 2000 Survey. Metabolism 2007; 56:320-6.

35.   Wilkinson IB, McEniery CM. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004; 31:795-9.

36.   Stefanadis CI, Karayannacos PE, Boudoulas HK, et al. Medial necrosis and acute alterations in aortic distensibility following removal of the vasa vasorum of canine ascending aorta. Cardiovasc Res 1993; 27:951-6.

37.   Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. Jama 2001; 286:421-6.

38.   Schmitt M, Avolio A, Qasem A, et al. Basal NO locally modulates human iliac artery function in vivo. Hypertension 2005; 46:227-31.

39.   McEniery CM, Wallace S, Mackenzie IS, et al. Endothelial function is associated with pulse pressure, pulse wave velocity, and augmentation index in healthy humans. Hypertension 2006; 48:602-8.

40.   Kim JA, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation 2006; 113:1888-904.

41.   Bahia L, Aguiar LG, Villela N, et al. Relationship between adipokines, inflammation, and vascular reactivity in lean controls and obese subjects with metabolic syndrome. Clinics 2006; 61:433-40.

42.   Bulut D, Hanefeld C, Bulut-Streich N, Graf C, Mugge A, Spiecker M. Endothelial function in the forearm circulation of patients with the metabolic syndrome--effect of different lipid-lowering regimens. Cardiology 2005; 104:176-80.

43.   Guerci B, Kearney-Schwartz A, Bohme P, Zannad F, Drouin P. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes. Part 1: physiology and methods for exploring the endothelial function. Diabetes Metab 2001; 27:425-34.

 

 

Untitled Document
Article Location

Untitled Document
Article Option
       Extract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Development of Appropriate Personality and Ethics in Medical Students. (การติดตามพฤติกรรมนักศึกษาแพทย์ชั้นปีที่ 4, 5 ปีการศึกษา 2540ที่ผ่านการพัฒนาบุคลิกภาพและจริยธรรม ตั้งแต่ศึกษาในชั้นปีที่ 1,3 และ 3)
 
Achievement in Personality and Ethics Development 2nd year medical student, 1994 Academic year. (สัมฤทธิ์ผลในการพัฒนาบุคลิกภาพและจริยธรรม นักศึกษาแพทย์ชั้นปีที่ 2 ประจำปีการศึกษา 2537 )
 
The diagnosis and manadgement of Hyperthyroidism in Pregnancy (แนวทางในการวินิจฉัยและรักษาภาวะ hyperthyroidism ในหญิงมีครรภ์)
 
Moral and Ethics Development in Medical Photography II (การปลูกฝังคุณธรรม จริยธรรมในวิชาถ่ายภาพทางการแพทย์ 2)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Medical Ehtics
 
 
 
 
Srinagarind Medical Journal,Faculty of Medicine, Khon Kaen University. Copy Right © All Rights Reserved.
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0