|
บทนำ (Introduction)
ดิจ๊อกซิน (digoxin) เป็นยาในกลุ่ม cardiac glycosides ที่ถูกนำมาใช้ใน การรักษาโรคหัวใจล้มเหลว และโรคหัวใจเต้นผิดจังหวะ โดย William Withering ได้ค้นพบสารสกัดจากใบของ foxglove หรือ Digitalis purpurea ในปี ค.ศ. 1785 มีฤทธิ์ต่อหัวใจ โดยมีฤทธิ์เพิ่มแรงบีบตัวของหัวใจ แต่จากการที่ดิจ็อกซินมีช่วงความปลอดภัยในการใช้ที่แคบ และอาจทำให้เกิดพิษจากยาได้โดยเฉพาะกรณีระดับยาในเลือดที่สูงกว่าช่วงการรักษา ดังนั้นการตระหนักถึงฤทธิ์ข้างเคียงและอาการพิษจากยา จะช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดพิษจากยาดิจ๊อกซินได้
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและกลไกการออกฤทธิ์
(Pharmacology and mechanism of action)
ดิจ๊อกซินมีฤทธิ์เพิ่มแรงบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (positive inotropic effect) โดยออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ Na+-K+-stimulated adenosine triphosphatase (Na+-K+-ATPase) ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญที่ใช้ในการแลกเปลี่ยนโซเดียมและโพแทสเซียมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ การยับยั้งการทำงานโดยดิจ๊อกซินทำให้โซเดียมคั่งอยู่ในเซลล์มากกว่าปกติ มีผลให้ลดกระบวนการแลกเปลี่ยนโซเดียมกับแคลเซียมผ่านปั๊มการแลกเปลี่ยนโซเดียมและแคลเซียมไอออน (Na+-Ca2+ exchanger) ดังนั้นแคลเซียมในเซลล์ถูกปั๊มออกนอกเซลล์น้อยลง ทำให้เพิ่มการจับตัวของแคลเซียมกับโปรตีนที่ทำหน้าที่หดตัว (contractile protein) จึงเพิ่มแรงบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ1 นอกจากนี้ดิจ๊อกซินมีฤทธิ์ลดความเร็วในการนำกระแสไฟฟ้าของ atrioventricular node (AV node) ทำให้การตอบสนองของผนังหัวใจด้านซ้ายช้าลง มีผลกระตุ้นประสาทพาราซิมพาเทติก และมีผลต่อระบบฮอร์โมนโดยทำให้ลดผลของระบบประสาทซิมพาเทติก 2
การเกิดพิษจากยาดิจ๊อกซิน (Digoxin intoxication)
จากการที่ดิจ๊อกซินมีช่วงระดับยาระหว่างการรักษาและการเกิดพิษที่แคบ ทำให้มีอุบัติการณ์การเกิดพิษและการเสียชีวิตสูง จากการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยเกิดภาวะพิษจากดิจ๊อกซิน 7-20% และในผู้ป่วยจำนวนนี้เสียชีวิตสูงถึง 40% 3 การตรวจวัดระดับยาในเลือดมีส่วนสำคัญในการช่วยวินิจฉัยและป้องกันการเกิดพิษจากดิจ๊อกซิน อย่างไรก็ตามควรมีการประเมินอาการและอาการแสดงทางคลินิกของผู้ป่วยร่วมด้วย 2
อาการและอาการแสดงของการเกิดพิษจากดิจ๊อกซิน
อาการและอาการแสดงของการเกิดพิษจากดิจ๊อกซิน มีความหลากหลายมากและยากที่จะทำการประเมินแยกจากอาการของโรคหัวใจที่ผู้ป่วยเป็นอยู่ เช่น ความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้าหัวใจที่แสดง ventricular หรือ atrial arrhythmia ร่วมกับการยับยั้งการส่งสัญญาณไฟฟ้าที่ atrioventricular (AV) ซึ่งปกติอาจพบได้ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจวายเช่นเดียวกัน 4 อาการและอาการแสดงของการเกิดพิษจากดิจ๊อกซินแบ่งเป็นพิษต่อระบบหัวใจ (cardiac toxicity) และพิษต่อระบบอื่นๆ (extracardiac toxicity)
1. อาการพิษต่อระบบหัวใจ (Cardiac manifestation)
อาการพิษของดิจ๊อกซินต่อระบบหัวใจเป็นภาวะที่อันตรายและอาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ โดยมีลักษณะการเกิดพิษต่อหัวใจดังต่อไปนี้
Atrium and atrioventricular node การใช้ดิจ๊อกซินจะทำให้การนำกระแสไฟฟ้าที่ AV node ช้าลง โดยการเพิ่มกระแสประสาทพาราซิมพาเทติกและลดกระแสประสาทซิมพาเทติก ยาในระดับสูงอาจทำให้เกิดภาวการณ์ยับยั้งการส่งสัญญาณไฟฟ้าที่ AV node (AV junctional block) ในรูปแบบต่างๆได้ โดยพบการยับยั้งระดับแรก (First-degree AV block) มากที่สุดและอาจเกิดการยับยั้งในระดับที่รุนแรงกว่าได้ เช่น Mobitz type I (Wenckebach) Second-degree AV block และ AV junctional exit block 2,4
Sinoatrial (SA) node ดิจ๊อกซินในขนาดสูงอาจชักนำให้เพิ่ม sinus rate หรือ sinus arrest หรือ sinus exit block ได้ 4
Atrium ยาในระดับปกติไม่มีผลต่อเนื้อเยื่อส่วนของ atrium แต่ยาในระดับสูงอาจทำให้เกิดการเพิ่ม automaticity และลดความเร็วในการนำกระแสไฟฟ้าได้ ดังนั้นผลของดิจ๊อกซินอาจทำให้เกิด atrial และ SA nodal arrhythmia ในรูปแบบต่างๆ ได้แก่ atrial tachycardia, atrial fibrillation, atrial flutter, atrial premature complexes, sinus bradycardia, SA arrest, SA exit block และ sinus tachycardia ได้ 2,4,5
Perkinje fibers และ ventricular muscle การเกิดพิษจากการเพิ่ม automaticity และ triggered activity ทำให้เกิดภาวะ spontaneous depolarization หรือ delayed after-depolarizations อาการแสดงของ ventricular arrhythmia ที่อาจพบได้แก่ ventricular premature complexes (VPCs) ซึ่งภาวะ multifocal VPCs ได้แก่ bigeminy และ trigeminy ผู้ป่วยที่เกิดภาวะ ventricular tachycardia มักมีอัตราการเสียชีวิตสูงเนื่องจากอาจเกิดภาวะ ventricular fibrillation หรือ asystole ตามมาได้
อย่างไรก็ตามภาวะพิษจากดิจ๊อกซินโดยการเพิ่ม automaticity ร่วมกับการลดความเร็วในการนำกระแสไฟฟ้า อาจเกิดขึ้นได้แม้ว่าระดับยาอยู่ในช่วง 1-2 μg/L 2 ตารางที่ 1 สรุปอุบัติการณ์การเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดปกติในรูปแบบต่างๆจากการเกิดพิษจากดิจ๊อกซิน
ตารางที่ 1 อุบัติการณ์การเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดปกติจากการเกิดพิษจากดิจ๊อกซิน 5
|
ภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ |
ร้อยละ |
|
Ventricular premature beats
Ventricular tachycardia
Nonparoxysmal AV junctional tachycardia
AV junctional escape rhythms
Atrial tachycardia with blocks
Second and Third AV block
Sinus arrest |
33
8
17
12
10
18
2 |
2. อาการพิษต่อระบบอื่น (Extracardiac manifestation)
อาการพิษของดิจ๊อกซินต่อระบบอื่นๆ แม้จะไม่ค่อยมีความจำเพาะเจาะจง แต่มีอุบัติการณ์การเกิดสูง โดยผู้ป่วยส่วนมากมักจะเริ่มมีอาการเหนื่อยเพลีย เบื่ออาหาร ตามด้วยอาการคลื่นไส้ อาเจียน นอกจากนั้นอาจเกิดความผิดปกติของประสาทตาทำให้การมองเห็นผิดปกติไปและมีอาการทางระบบประสาทได้
2.1 พิษต่อระบบทางเดินอาหาร
พิษต่อระบบทางเดินอาหารสามารถเกิดได้จากทั้งการให้รูปแบบฉีดหรือรับประทาน โดยอาจเกิดอาการเบื่ออาหาร คลื่นไส้ อาเจียน ซึ่งอาจเกิดก่อนหรือหลังการเกิดอาการพิษต่อระบบหัวใจ โดยอาการอาจเกิดขึ้นหรือหยุดอย่างทันทีทันใด อาการอื่นๆทางระบบทางเดินอาหารที่อาจพบได้แก่ ปวดท้อง ท้องเสีย 2
2.2 พิษต่อระบบประสาท
อาการทางระบบประสาทที่พบได้บ่อยคือ ปวดศีรษะ อ่อนเพลีย ง่วงซึม นอกจากนี้อาจทำให้เกิดอาการคล้ายโรคจิตเช่น ความจำสับสน ซึมเศร้า ฝันร้าย และประสาทหลอนได้ และอาการที่รุนแรงคือ neuralgic pain โดยเกิดอาการปวดกล้ามเนื้อส่วน upper extremities และ lumbar area ได้ 2
2.3 พิษต่อตา
อาการมองเห็นผิดปกติเกิดจากยาในระดับสูงมีผลโดยตรงต่อเรตินา ผู้ป่วยอาจมองเห็นแสงสีเหลืองเขียว สายตาพร่ามัว หรือ เห็นแสงเป็นรัศมีรอบๆวัตถุได้ 2
ความถี่ของการเกิดพิษจากยาดิจ๊อกซินต่อระบบต่างๆแสดงดังตารางที่ 2 จากการศึกษาของ Sonnenblick 6 พบว่าผู้ป่วยที่มีอาการพิษของดิจ๊อกซินที่ระบบทางเดินอาหารมักมียาดิจ๊อกซินในระดับสูงกว่าช่วงการรักษา ในขณะที่ผู้ป่วยที่มีอาการทางระบบหัวใจมักมีระดับยาในช่วงการรักษา
ปัจจัยที่มีผลต่อการเกิดพิษจากดิจ๊อกซิน
การประเมินภาวะพิษจากดิจ๊อกซินควรพิจารณาถึงปัจจัยอื่นๆ ที่มีผลต่อการเกิดพิษร่วมด้วย ได้แก่ ภาวะขาดออกซิเจน ความไม่สมดุลของอิเล็คโตรไลท์ในเลือด ความไม่สมดุลของกรดเบสในเลือด ความผิดปกติของธัยรอยด์ฮอร์โมน อายุ ภาวะการทำงานของไต การเกิดอันตรกิริยาระหว่างยา 2,3,7 ดังแสดงในตารางที่ 3 ในภาวะที่ต่อมธัยรอยด์ผลิตฮอร์โมนออกมาน้อยกว่าปกติ (hypothyroid) ผู้ป่วยจะมีความไวต่อผลจากดิจ๊อกซินมากทำให้มีโอกาสเกิดพิษจากยาได้ง่าย และมีผลตรงข้ามในผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมธัยรอยด์ผลิตฮอร์โมนออกมามากกว่าปกติ (hyperthyroid) 3 ความเข้มข้นของโพแทสเซียมและแคลเซียมในเลือดเป็นปัจจัยสำคัญในการตอบสนองต่อยาดิจ๊อกซิน โดยโพแทสเซียมจะแย่งดิจ๊อกซินจับที่ตำแหน่งการออกฤทธิ์คือเอนไซม์ Na+-K+-ATPase ดังนั้นภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงจะลดฤทธิ์ของยาดิจ๊อกซิน ในขณะที่ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำจะเพิ่มฤทธิ์ของยาดิจ๊อกซินทั้งที่ระดับยาเท่าๆกัน ส่วนภาวะแคลเซียมในเลือดสูงและแมกนีเซียมในเลือดต่ำจะเพิ่มอุบัติการณ์ของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะจากดิจ๊อกซิน 9 จากการศึกษาพบว่าอุบัติการณ์การเกิดพิษจากดิจ๊อกซินสูงขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น โดยเกิด 26.5% ในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 71 ปี ทั้งๆที่มีระดับยาในเลือด 1.4-2 μg/L ซึ่งอยู่ในระดับการรักษา สาเหตุคาดว่าน่าจะเกี่ยวข้องกับภาวะการทำงานของไตที่ลดลง ปริมาตรการกระจายตัวของยาในร่างกายลดลง การมีโรคร่วมหลายโรค การได้รับยาอื่นร่วม เช่น ยาขับปัสสาวะ ที่อาจทำให้เกิดภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำและแมกนีเซียมในเลือดต่ำ 10
ตารางที่ 2 ความถี่ของการเกิดพิษจากยาดิจ๊อกซินต่อระบบต่างๆ 4,14
|
Signs |
Definite* |
Possible** |
Nontoxic*** |
|
Nausea
Vomiting
Anorexia
Dizziness
Fatigue
Visual disturbances
Syncope
Abdominal pain
Diarrhea
Headache
Delirium |
52
48
34
14
14
9
6
6
2
0
0 |
30
30
27
19
16
5
3
4
2
2
1 |
27
27
18
23
11
7
2
0
2
0
0 |
* Definite: ผู้ป่วยที่มีอาการและ/หรือมีภาวะ arrhythmias เนื่องมาจากพิษจากดิจ็อกซิน โดยอาการดังกล่าวดีขึ้นเมื่อหยุดยาดิจ็อกซิน
** Possible: ผู้ป่วยที่มีอาการและ/หรือมีภาวะ arrhythmias เนื่องมาจากพิษจากดิจ็อกซิน โดยไม่มีข้อมูลว่าอาการดังกล่าวดีขึ้นเมื่อหยุดยาดิจ็อกซิน หรือ อาจมีอาการทางคลินิกอย่างอื่นที่อาจเข้าได้กับการเกิดพิษจากดิจ็อกซิน
*** Nontoxic: ผู้ป่วยที่มีอาการหรือมีความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้าหัวใจโดยมีข้อมูลชัดเจนว่าเกิดเนื่องมาจากความเจ็บป่วยอื่นๆและอาการยังคงอยู่แม้ว่าหยุดใช้ยาดิจ็อกซิน
ตารางที่ 3 ปัจจัยที่ส่งเสริมให้เกิดพิษจากดิจ๊อกซิน 8
|
มีระดับยาดิจ็อกซินในเลือดสูง โดยมีสาเหตุดังต่อไปนี้
การขับออกของยาดิจ็อกซินทางไตลดลง ได้แก่
เด็กคลอดก่อนกำหนดและทารกแรกเกิดครบกำหนด
ผู้ป่วยโรคไต
การใช้ยาในขนาดสูง (เช่น ขนาดยาสำหรับการรักษาภาวะ arrhythmias)
ภาวะที่ต่อมธัยรอยด์ผลิตฮอร์โมนน้อยกว่าปกติ
อันตรกิริยาระหว่างยา (เช่น quinidine, verapamil, amiodarone)
ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจมีความไวต่อยามากขึ้น โดยมีระดับยาในเลือดปกติ ซึ่งมีสาเหตุดังต่อไปนี้
สภาวะของกล้ามเนื้อหัวใจ
กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด
กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (โรคหัวใจรูมาติก, การติดเชื้อไวรัส)
การเปลี่ยนแปลงระบบร่างกาย
ความไม่สมดุลของอิเล็คโตรไลท์ในเลือด (โพแทสเซียมในเลือดต่ำ, แคลเซียมในเลือดสูง)
ภาวะขาดออกซิเจน
ภาวะเลือดเป็นด่าง
การใช้ยากระตุ้นระบบประสาทพาราซิมพาเทติก
ภาวะภายหลังการผ่าตัดหัวใจโดยมีการใช้เครื่องปอด-หัวใจเทียม (cardiopulmonary bypass) |
การรักษาภาวะการเกิดพิษจากดิจ๊อกซิน
ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยหรือสงสัยว่าเกิดพิษจากยาดิจ๊อกซิน ควรหยุดการใช้ยาดิจ๊อกซินทันทีและติดตามอาการร่วมกับคลื่นไฟฟ้าหัวใจอย่างใกล้ชิด อาจพิจารณาให้ activated charcoal กรณีที่พิษเกิดจากการรับประทานยาเกินขนาด เพื่อลดการดูดซึมของยา 4 ในผู้ป่วยที่มีภาวะ dysrhythmias การพิจารณาให้การรักษาขึ้นอยู่กับองค์ประกอบหลายประการ ได้แก่ ภาวะ hemodynamic instability, ชนิดของ dysrhythmia และการมีภาวะความไม่สมดุลของอิเล็คโตรไลท์ในเลือด โดยมีแนวทางดังนี้ 10
1. ผู้ป่วยที่เกิด bradyarrhythmias และมี hemodynamic stable ให้ทำการหยุดยาและติดตามอาการ
2. ผู้ป่วยที่เกิด bradyarrhythmias และมี hemodynamic unstable ควรพิจารณาให้ digoxin-specific antibody fragments (d-Fab) (ข้อมูลการใช้ d-Fab ดังระบุในข้อที่ 6 ) และอาจให้ atropine ร่วมด้วย
3. ผู้ป่วยที่เกิด ventricular tachycardia ควรพิจารณาให้ d-Fab และอาจให้ lidocaine หรือ phenytoin โดยให้ lidocaine เริ่มต้นในขนาด 100 mg ตามด้วย infusion 1-4 mg/min หรือให้ phenytoin เริ่มต้นในขนาด 100 mg ทุก 5-10 นาที จนได้ loading dose 15 mg/kg
4. พิจารณาให้แมกนีเซียมในกรณีที่ผู้ป่วยเกิด ventricular tachycardia หรือ ventricular fibrillation โดยให้ magnesium เริ่มต้นในขนาด 2 g intravenous ตามด้วย maintenance infusion 1-2 g/h ร่วมกับการติดตามระดับแมกนีเซียมในเลือดทุก 2 ชั่วโมง ให้ระดับแมกนีเซียมในเลือดอยู่ในช่วง 4-5 mEq/L
5. พิจารณารักษาภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง เมื่อระดับโพแทสเซียมในเลือดสูงกว่า 5.5 mEq/L โดยสามารถให้การรักษาด้วย sodium bicarbonate และ/หรือ glucose ร่วมกับ insulin, kayexalate (0.5 g/kg โดยการรับประทาน) ทั้งนี้ควรระวังการเกิดภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำตามมา
6. Digoxin-specific antibody fragments (d-Fab) เป็น polyclonal, digoxin-specific antibodies ที่มีสัมพรรคภาพสูงจับกับดิจ๊อกซิน และเนื่องจาก d-Fab มีค่าการกระจายตัวสูงจึงสามารถกำจัดดิจ๊อกซินจากกล้ามเนื้อหัวใจและเนื้อเยื่อต่างๆแบบไม่ผันกลับได้อย่างรวดเร็วมีประสิทธิภาพและมีผลข้างเคียงต่ำ ผลข้างเคียงที่อาจพบได้บ่อยได้แก่การเกิดโพแทสเซียมในเลือดต่ำ (ประมาณร้อยละ 4) โดยอาจเกิดร่วมกับ dysrhythmia 11 และอาจเกิดอาการทางระบบทางเดินอาหารได้ 12 โดย d-Fab มีข้อบ่งใช้ในกรณีที่เกิด dysrhythmia ร่วมกับ hemodynamic instability, high-degree AV block, severe ventricular arrhythmia ได้แก่ ventricular fibrillation และ ventricular asystole , refractory ventricular tachycardia การเปลี่ยนแปลงสภาพทางจิต ภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง หรือพิจารณาให้ในผู้ป่วยที่ได้รับยาในขนาดมากกว่า 10 mg ในผู้ใหญ่และ 0.3 mg/kg ในเด็ก 4,10 โดยขนาดการให้ พิจารณาจากการที่ d-Fab 40 mg (1 vial) สามารถจับกับดิจ๊อกซินได้ 0.6 mg ดังนั้นในกรณีที่ไม่ทราบระดับยาดิจ๊อกซิน แต่ทราบขนาดยาดิจ๊อกซินที่ให้ทางปาก สามารถคำนวณขนาด d-Fab ที่ต้องใช้ได้จาก d-Fab dose (no. of vial) = body load (digoxin in mg) / 0.6 (mg/vial) และในกรณีที่ทราบระดับยาในดิจ๊อกซินในเลือด สามารถคำนวณขนาด d-Fab ที่ต้องใช้ได้จาก d-Fab dose ( mg) = ( Serum digoxin concentration (ng/ml) x Vd x body weight (kg) / 1000) 13 อย่างไรก็ตามข้อมูลจนถึงปี 2549 ยังไม่มีการนำเข้า d-Fab ในประเทศไทย
สรุป
ถึงแม้ว่าดิจ๊อกซินจะถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคหัวใจมามากกว่า 200 ปี แต่ภาวะการเกิดพิษจากยายังมีความสำคัญและเป็นการยากในการวินิจฉัย เนื่องจากอาการและอาการแสดงของการเกิดพิษไม่จำเพาะเจาะจงและอาจเกิดได้ทั้งที่ระดับยาอยู่ในช่วงการรักษา ดังนั้นการมีข้อมูลและตระหนักถึงอันตรายของการเกิดพิษจากดิจ๊อกซิน การระมัดระวังในการสั่งใช้ยาและการใช้ยาอย่างถูกต้องเหมาะสมของผู้ป่วยจะช่วยลดอุบัติการณ์การเกิดพิษจากดิจ๊อกซินได้
References
- Kelly RA, Smith TW. Pharmacological treatment of heart failure. In: Hardman TG, Limbird LE, eds. Goodman & Gilmans the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996: 809-38.
- McEvoy GK. AHFS drug information 2002. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 2002.
- Mutnick AH. Digoxin In: Schumacher GE, ed. Therapeutic Drug Monitoring. Norwalk: Connecticut: Appleton & Lange, 1995: 469-491.
- Kelly RA, Smith TW. Recognition and management of digitalis toxicity. Am J Cardiol 1992; 69: 108G-9G.
- วัลภา อนันตศาสตร์. ยาในระบบหัวใจและหลอดเลือด พิมพ์ครั้งที่ 1. ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่, 2523.
- Sonnenblick M, Abraham AS, Meshulam Z, Eylath U. Correlation between manifestations of digoxin toxicity and serum digoxin, calcium, potassium, and magnesium concentrations and arterial pH. Br Med J 1983; 286: 1089-91.
- Lisalo E. Clinical pharmacokinetics of digoxin. Clin Pharmacokinet 1977; 2: 1-16.
- Park MK. Use of digoxin in infants and children, with specific emphasis on dosage. J Pediatr 1986; 108: 871-7.
- Katzung BG, Parmley WW. Cardiac glycosides and other drugs used in congestive heart failure. In: Katzung BG, ed. Basic and clinical pharmacology. 7th ed. Connecticut: Appleton&Lange, 1997: 197-215.
- Schreiber D. Toxicity, Digitalis [serial online] 2006 [cited 2006 May 21]. Available from: www.emedicine.com/EMERG/topic137.htm
- Woolf AD, Wenger T, Smith TW, Lovejoy FH Jr. The use of digoxin-specific Fab fragments for severe digitalis intoxication in children. New Eng J Med 1990; 326: 1739-44.
- Latifi S, Lidsky K, Blumer JL. Pharmacology of inotropic agents in infants and children. Prog Pediatr Cardiol 2000; 12: 57-79.
- Wells TG, Young RA, Kearns GL. Age-related differences in digoxin toxicity and its treatment. Drug Safety 1992; 7: 135-51.
- Mahdyoon H, Battilana G, Rosman H, Goldstein S, Gheorghiade M. The evolving pattern of digoxin intoxication: observations at a large urban hospital from 1980 to 1988. Am Heart J 1990; 120: 1189-94.
|
