ผลการวิจัย

ลักษณะพื้นฐานผู้ป่วยในการศึกษา (basic demographic data) มีผู้ป่วยในการศึกษาทั้งสิ้น 12 ราย เป็นเพศชายและหญิงในอัตราส่วนเท่าๆกัน อายุระหว่าง 32-72 ปี (เฉลี่ย 56.9 ปี) ระยะของโรคเป็นผู้ป่วยระยะ 3 และ 4 โดยส่วนใหญ่คือร้อยละ 58.3 เป็นผู้ป่วยระยะที่ 4B ทั้งหมดเป็นผู้ป่วยที่ไม่สามารถรักษาโดยการผ่าตัดได้ ผู้ป่วย 7 ราย (ร้อยละ 58.3) มีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะห่างไกลตั้งแต่ต้น โดยอวัยวะที่พบบ่อยที่สุดว่ามีการกระจายไปจากโรคคือปอด รองลงมาคือต่อมน้ำเหลือง (ตารางที่ 1)

การรักษา มีผู้ป่วยได้รับยาเคมีบำบัดโดยเฉลี่ย  3.7 รอบ (3.7+1.9) โดยมีตั้งแต่ผู้ป่วยที่ได้รับเพียงหนึ่งรอบการรักษา จนถึงสามารถรักษาจนครบ 6 รอบ ผู้ป่วยที่สามารถได้รับยาผ่าน 3 รอบการรักษา 9 ราย อีก 3 รายที่มีการกระจายของเนื้องอกอย่างชัดเจนในช่วงกำลังได้รับการรักษาในรอบที่ 1 และ 2

        ในตารางที่ 2  แสดงผลการประเมินผลการรักษาทำในผู้ป่วยทั้งหมด 11 ราย เนื่องจากมีผู้ป่วย 1 รายที่ขาดการติดตามผลการรักษา พบว่าก้อนยุบลงมากกว่าร้อยละ 50 จำนวน 2 ใน 12 (ร้อยละ 17) อีก 3 (ร้อยละ 25) มีก้อนคงที่ ไม่เพิ่มขนาดและไม่มีรอยโรคใหม่ ส่วนอีก 6 (ร้อยละ 50) มีการกระจายหรือขยายขนาดของก้อนหลังการให้ยาครบ 3 รอบ ผู้ป่วย 5 รายที่ได้การตอบสนองหลังรอบที่ 3 แบบ partial response และ stable disease ได้รับการรักษาต่อแต่มีผู้ป่วยหนึ่งรายที่แสดงการกระจายของรอยโรคหลังจบรอบที่ 4 มีผู้ป่วยทั้งหมด 4 รายที่ได้รับการรักษาจนครบ 6 รอบ โดยหลังจากครบ 6 รอบการรักษาผู้ป่วยอีกหนึ่งรายที่ก้อนยังคงยุบลงมากกว่าร้อยละ 50 ก้อนคงขนาดเดิม 1 ราย และ ที่มีการขยายขนาดของก้อนมากกว่าร้อยละ 50 หรือมีรอยโรคใหม่ 2 ราย (ดังตารางที่ 3)

ค่าเฉลี่ยการกระจายของโรคและค่าเฉลี่ยระยะเวลารอดชีวิต (รูปที่ 1 และรูปที่ 2) มีค่าเฉลี่ยของ time to disease progression เท่ากับ 132 วัน ค่ากึ่งกลางการรอดชีวิต คือ 11 เดือน

ผลข้างเคียงของการรักษาด้วยยา Capecitabine monotherapy ก่อให้เกิดผลข้างเคียงค่อนข้างน้อย โดยมากเป็นผลข้างเคียง grade 1 ที่พบมากที่สุด คือภาวะปลายมือปลายเท้าอักเสบ (hand-foot syndrome) ซึ่งพบได้ในทุกรอบการรักษา  และอาการ anorexia, nausea/vomiting ซึ่งอาจพบได้ในช่วงรอบแรกๆ ของการรักษา (ตารางที่ 4)

วิจารณ์

        มะเร็งท่อน้ำดีเป็นโรคที่ถึงแม้จะเป็นปัญหาที่สำคัญที่สุดของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ¹แต่เนื่องจากพบได้น้อยในภูมิภาคอื่นของโลก จึงมีข้อมูลไม่มากนักโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่ออยู่ในระยะที่ไม่สามารถรักษาด้วยการผ่าตัดได้ ในปัจจุบันไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาวิจัยระยะช่วงที่ 3 (Phase III trial) ที่เป็นแบบสุ่มเปรียบเทียบกับการไม่ได้รับยาเคมีบำบัดในผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรืออยู่ในระยะแพร่กระจาย มีเพียงการศึกษาการใช้ยาเคมีบำบัดหลังการผ่าตัดในผู้ป่วยมะเร็งท่อทางเดินน้ำดีและถุงน้ำดีและตับอ่อน ผู้ป่วยในการศึกษาจำนวน 139 ราย ใช้เคมีบำบัด mitomycin-C และ 5-FU เทียบกับการไม่ได้รับยาเคมีใดๆ² พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดมีคุณภาพชีวิตที่ดีกว่าและมีระยะเวลารอดชีวิตที่สูงกว่าคือ 6 เดือนเทียบกับ 2.5 เดือน และมีอัตรารอดชีวิตที่ 5 ปีสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญคือร้อยละ 26 เทียบกับร้อยละ 14.4 แต่อย่างไรก็ตามการศึกษายังเป็นการศึกษาวิจัยระยะช่วงที่ 2 (Phase II trial) ดังนั้นจึงได้มีการนำยาเคมีบำบัดชนิดต่างๆมาศึกษาประสิทธิภาพ โดยมีตัวชี้วัดที่สำคัญคือการตอบสนองแบบก้อนยุบลงหมด หรือมากกว่าร้อยละ 50 (response rate)  และค่ากึ่งกลางการรอดชีวิตโดยรวมของผู้ป่วยในการศึกษา ยาเคมีบำบัดที่มีการศึกษามากที่สุดในผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดี คือ 5-FU ในรูปยาฉีดทั้งในรูปแบบยาเดี่ยว หรือใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดชนิดอื่น เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพ^3-12 (ตารางที่ 5)

        การศึกษาของ Falkson³ และ Takada⁴ ที่ใช้ 5-FU เป็นยาเดี่ยว ให้อัตราตอบสนองดีที่สุดเพียงร้อยละ 10 เท่านั้นโดยมีหนึ่งการศึกษาที่ไม่ให้ผลการตอบสนองแบบก้อนยุบเลย และมีค่ากึ่งกลางรอดชีวิตประมาณ 6 เดือน เมื่อเสริมประสิทธิภาพของยา 5-FU ด้วย leucovorin พบว่าอัตราการตอบสนองอยู่ที่ร้อยละ 30 แต่ค่ากึ่งกลางรอดชีวิตเท่าเดิมคือ 6 เดือน เมื่อเพิ่มยาตัวที่สามเข้าไปในสูตรยาเช่นยา Etoposide, Interferon หรือ Cisplatinum พบว่าอัตราการตอบสนองไม่ได้ดีขึ้นมากนัก อยู่ที่ร้อยละ 20 ถึงร้อยละ 40 แต่ที่น่าสนใจคือค่ากึ่งกลางรอดชีวิตเพิ่มขึ้นโดยเฉลี่ยประมาณ 9 – 12 เดือน นอกจาก 5-FU แล้วยาเคมีบำบัดอีกชนิดหนึ่งที่ได้รับความสนใจนำมาศึกษามากในผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีคือ Gemcitabine พบว่าถ้าใช้เป็นยาเดี่ยวในขนาดต่างๆ จะให้อัตราตอบสนองแบบก้อนยุบตั้งแต่ร้อยละ 8 ถึงสูงสุดที่ร้อยละ 60 และมีค่ากึ่งกลางชีวิตตั้งแต่ 6 – 16 เดือน^13-14 แต่อย่างไรก็ตามเมื่อใช้ Gemcitabine ร่วมกับยาชนิดอื่น (combination regimens) พบว่าอัตราตอบสนองโดยเฉลี่ยประมาณร้อยละ 30 – 50 และค่ากึ่งกลางรอดชีวิตที่มีรายงานสูงที่สุดคือ 15.4 เดือน มีรายงานเดียวที่เป็นการศึกษาจากประเทศไทยโดย Thongparsert และคณะ ศึกษายา Gemcitabine 1,250 mg/m² ในวันที่ 1 และ 8 ร่วมกับยา Cisplatinum 75 mg/m² วันที่ 1 ให้ทุกสามสัปดาห์ มีจำนวนผู้ป่วยในการศึกษา 40 ราย พบว่าได้อัตราตอบสนองแบบก้อนยุบร้อยละ 27.5 และมีค่ากึ่งกลางชีวิตที่ 9 เดือน¹⁵ อย่างไรก็ตาม Gemcitabine เป็นยาเคมีบำบัดที่มีราคาค่อนข้างแพง ผู้วิจัยจึงสนใจนำยา Capecitabine ซึ่งเป็นยา 5-FU ที่มีข้อมูลเบื้องต้นสนับสนุนถึงประสิทธิภาพการรักษาและเป็นยารูปแบบรับประทาน โดยแต่ละรอบการรักษาจะรับประทานประมาณ 14 วันและเว้น 7 วัน การบริหารยารูปแบบนี้มีข้อดีคือทำให้ได้ระดับยาในขนาดรักษามะเร็งอยู่เป็นเวลานานขึ้นเทียบกับการบริหารยารูปแบบฉีดที่จะหมดไปจากร่างกายในเวลาไม่กี่วันหลังการฉีดยา และมีผลการศึกษาเปรียบเทียบกับการใช้ยา 5-FU ร่วมกับ leucovorin รูปฉีดในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะแพร่กระจาย พบว่าให้อัตราตอบสนองและค่ากึ่งกลางรอดชีวิตไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ¹⁶ แต่ผลข้างเคียงที่เกิดกับผู้ป่วยลดลง คุณภาพชีวิตดีขึ้น และไม่สิ้นเปลืองค่าใช้จ่ายในการนอนบริหารยาในโรงพยาบาล

        จากผลการศึกษาการใช้ยา Capecitabine ชนิดเดียวในขนาดที่มาตรฐานคือ 2,500 mg/m² ต่อวัน ในวันที่1 ถึง14 ให้ทุกสามสัปดาห์ พบว่าให้อัตราตอบสนองร้อยละ 16.7 ซึ่งไม่ด้อยกว่าการใช้ 5-FU แบบฉีด ที่น่าสนใจคือในการศึกษานี้มีค่ากึ่งกลางการรอดชีวิตสูงถึง 11 เดือน ซึ่งดีกว่าการศึกษาที่กล่าวข้างต้น ยา Capecitabine นี้มีผลข้างเคียงที่สำคัญที่พบได้ คือท้องเสีย โดยมากไม่รุนแรง มีอัตราการเกิดท้องเสียที่สำคัญในทางคลินิกที่เป็นความรุนแรงระดับ 3 และ 4 ร้อยละ 5 เท่านั้น แต่ในการศึกษาครั้งนี้ไม่พบว่ามีผู้ป่วยรายใดที่เกิดอาการท้องเสีย ภาวะ hand-foot syndrome ซึ่งเป็นผลข้างเคียงที่จำเพาะพบได้ร้อยละ 34 แต่ที่มีความรุนแรงระดับ 3 และ 4 พบได้น้อยกว่าร้อยละ 10     

สรุป  

การใช้ยาเคมีบำบัด Capecitabine ซึ่งเป็นยา 5-FU รูปแบบรับประทานในผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีในระยะที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือมีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น ให้ผลตอบสนองที่ค่อนข้างดีอย่างน้อยเท่าเทียมกับการใช้ยา 5-FU ในรูปฉีด แต่ให้ค่ากึ่งกลางรอดชีวิตที่สูงกว่าเกือบเทียบเท่ากับการใช้ยา Gemcitabine ที่เป็นยาเคมีบำบัดชนิดใหม่และอยู่ในรูปแบบยาฉีด ทำให้เกิดความสะดวกในการบริหารยา และไม่จำเป็นต้องให้ผู้ป่วยนอนรักษาในโรงพยาบาลผลข้างเคียงเกิดขึ้นในอัตราที่ไม่สูงนัก โดยมีผู้ป่วยน้อยกว่าร้อยละ 10 ที่จะเกิดผลข้างเคียงระดับรุนแรง ดังนั้นยา Capecitabine จึงน่าสนใจที่จะทำการศึกษาต่อไป โดยอาจจะใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดชนิดอื่นเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพหรืออาจจะทำการศึกษาวิจัยช่วงที่3(phase III) เปรียบเทียบกับการไม่ได้รับยาเคมีบำบัด เพื่อให้ได้คำตอบที่ชัดเจนถึงประโยชน์ของยาเคมีบำบัดในผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีระยะที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือระยะแพร่กระจายต่อ

เอกสารอ้างอิง

1.    Uttaravichien T, Buddhiswasdi V. Opistorchiasis and cholangiocarcinoma in the

Northeast Thailand: treatment of surgery. Srinagarind Med J 1995; 10: 69-74.

2.    Takada T, Amano H, Yasuda H, et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy

useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective

randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma.

Cancer 2002; 95: 1685–95.

3.    Falkson G, Mac lntyre JM, Moertel CG. Eastern Co-operative Oncology Group experience with chemotherapy for inoperable gallbladder and bile duct cancer. Cancer 1984; 54: 965–9.

4.    Takada T, Kato H, Matsushiro T, et al. Comparison of 5-fluorouracil, doxorubicin and mitomycin C with 5-fluorouracil alone in the treatment of pancreatic-biliary carcinomas. Oncology 1994; 51: 396–400.

5.    Choi CW, Choi IK, Seo JH, et al. Effects of 5-fluorouracil and leucovorin in the treatment of pancreatic-biliary tract adenocarcinomas. Am J Clin Oncol 2000; 23: 425–8.

6.    Glimelius B, Hoffman P, Sjoden PO, et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996; 7: 593–600.

7.    Gebbia V, Majello E, Testa A, et al. Treatment of advanced adenocarcinomas of the exocrine pancreas and the gall bladder with 5-fluorouracil, high dose levofolinic acid and oral hydroxyurea on a weekly schedule. Results of a multicenter study of the Southern Italy Oncology Group (G.O.I.M.). Cancer 1996; 78: 1300–7.

8.    Taieb J, Mitry E, Boigo V, et al. Optimization of 5-fluorouracil (5-FU)/cisplatin combination chemotherapy with a new schedule of leucovorin, 5-FU and cisplatin (LV5FU2-P regimen) in patients with biliary tract carcinoma. Ann Oncol 2002; 13: 1192-6.

9.    Raderer M, Hejna MH, Valencak JB, et al. Two consecutive phase II studies of 5-fluorouracil/leucovorin/mitomycin C and of gemcitabine in patients with advanced biliary cancer. Oncology 1999; 56: 177– 80.

10.                       Patt YZ, Jones DV Jr, Hoque A, et al. Phase II trial of intravenous fluorouracil and subcutaeous interferon alfa-2b for biliary tract cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 2311–5.

11.                       Ducreux M, Rougier P, Fandi A, et al. Effective treatment of advanced biliary tract carcinoma using 5-fluorouracil continuous infusion with cisplatin. Ann Oncol 1998; 9: 653–6.

12.                       Ellis PA, Norman A, Hill A, et al. Epirubicin, cisplatin and infusional 5-fluorouracil (5-FU) (ECF) in hepatobiliary tumours. Eur J Cancer 1995; 31A: 1594–8.

13.                       Kuhn R, Hribaschek A, Eichelmann K, et al. Outpatient therapy with gemcitabine and docetaxel for gallbladder, biliary, and cholangiocarcinomas. Invest New Drugs 2002; 20: 351–6.

14.                       Carraro S, Servienti PJ, Bruno MF. Gemcitabine and cisplatin in locally advanced or metastatic gallbladder and bile duct adenocarcinomas. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 146B (Abstr 2333).

15.                       Thongparsert S, Napapan S, Charoentum C, Moonprakan S. Phase II study of gemcitabine and cisplatin as first line chemotherapy in inoperable biliary tract carcinoma. Ann Oncol 2005; 16: 279–81.

16.                       Van Cutsem E, Hoff P, Harper P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomized, phase III trials. Br J Cancer 2004; 90: 1190 -7.